华中科技大学，最新Nature大子刊，超凝胶！

近年来，由于高强度运动、不健康饮食和不规律生活方式，内脏组织损伤和心血管疾病增多。持续监测这些机械信号对临床诊断和治疗有重要意义，但现有的监测方法，如CT、MRI和超声，存在准确性差、无法长期使用等问题。相比之下，植入式传感器具有直接监测的优势，但现有传感器使用的刚性材料与软组织不匹配，且需要二次手术取出等问题

在这里，华中科技大学臧剑锋教授、唐瀚川副研究员、尹周平教授、西南大学徐立群教授开发了一种名为"超声波超凝胶"的新型植入式传感器，它由柔软的水凝胶和周期性排列的气泡柱组成，能够无线监测人体内部组织的应变情况。这种超凝胶的工作原理非常巧妙：当它随着身体组织一起变形时，内部结构会发生变化，从而改变其超声特性，医生只需使用外部超声探头就能无线检测到这些变化。实验证明，该传感器不仅能有效监测猪肌腱、受伤组织和心脏组织的形变，还能在活体猪体内稳定工作30天，成功监测肌腱拉伸、呼吸和心跳等生理活动。更值得一提的是，研究人员在超凝胶中加载了生长因子，可以调控伤口愈合速度，而且植入12周后超凝胶几乎能完全降解，不会在体内残留。相关成果以“An implantable hydrogel-based phononic crystal for continuous and wireless monitoring of internal tissue strains”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上，第一作者为Ye Tian, Yueying Yang和唐瀚川为共同一作。

Metagel应变传感器的设计

图1a展示了metagel植入物的结构，内含周期性空气柱嵌入软水凝胶中。图1b展示了无线监测系统，利用超声波探头检测metagel的微小变形，通过分析回波的频谱特征来测量内部组织的应变。metagel传感器采用周期性空气柱结构，形成声子晶体，其声学带隙由其周期性维度参数决定。变形时，声学带隙向更高频率移动，导致回声峰值频率发生变化（图1d）。该传感器由聚乙烯醇（PVA）和羧甲基壳聚糖（CMC）交联水凝胶制成，具有低杨氏模量（约18 kPa），与软组织相匹配，能够紧密贴合目标组织。与现有刚性植入设备相比，PVA/CMC水凝胶传感器能够减少组织损伤，提升患者舒适度，且具备优良的生物降解性和生物相容性，避免了手术取出设备的需求，适合长期植入。

图1：Metagel应变传感器的设计

为了构建二维声子晶体，周期性的空气柱被封装在水凝胶中，如图2a所示。metagel传感器的几何设计主要依赖晶格常数（a）和空气填充比（d/a）。有限元分析验证了metagel传感器的声学反射特性。植入内组织后，metagel传感器变形，导致声学带隙频率的变化（图2b）。拉伸后，带隙频率发生偏移，模拟结果与实验结果相符（图2c、2e）。拉伸应力改变空气柱的尺寸参数（图2d），并通过透射率模拟进一步验证了这一变化。较小的晶格常数使带隙频率增大，较大的空气填充比则增加反射光谱的幅度和频率。最终，作者选择了a = 1.2 mm和d/a = 0.7作为设计参数，满足分辨率、通信距离和制造要求。

图2：Metagel应变传感器的工作机理

Metagel应变传感器的表征

为了测试metagel传感器在应变监测中的性能，研究者建立了一个水下超声测试系统，包括水箱、精确拉伸metagel的系统以及中央频率为2.1 MHz的超声探头（图3a）。该传感器的超声波回波频率在拉伸过程中发生变化，表现出应变响应特性（图3c）。实验中，metagel传感器在20%应变范围内的回波频率平稳变化，并且具有较小的机械滞后。在较小的0.3%应变下，传感器也能准确测量，且信噪比经过低通滤波处理后得到增强（图3g）。通过长达20,000次的拉伸测试，传感器显示出良好的长期应变监测能力。此外，传感器对拉伸以外方向的变形反应较小，且不影响应变测量。综合实验结果表明，metagel传感器能够实现高精度、长时间的应变监测，适用于实际应用中的组织机械活动监测。

图3：Metagel应变传感器的性能

体外展示Metagel应变传感器

通过将metagel传感器植入动物体内，作者成功监测了肌腱状态、伤口康复和心脏病等生理过程。在一项实验中，传感器被植入猪的前足，通过超声波探头实时监测足部弯曲过程中肌腱的应变（图4a）。该传感器对足部弯曲角度的变化具有响应，能准确反映应变的大小（图4b）。此外，实验还证明了传感器能在外力作用下（如用扳手撞击）灵敏地检测频率变化，显示出其高时间分辨率（图4c）。在另一项体外切割测试中，metagel传感器能够实时监测缝合肌腱的裂开过程（图4d）。此外，metagel传感器还可以监测伤口的愈合过程，通过与未受伤皮肤的比较，传感器能够检测到伤口区域的较大应变（图4g,h），有助于警报内部伤口裂开。在心脏监测方面，metagel传感器也展示了其监测心跳的能力，通过监测心脏的周期性震动，能够区分不同的心跳频率（60-180 bpm）（图4j），并且可以感知心跳强度的变化（图4k）。这些实验表明，metagel传感器具有持续、无线监测内部组织和器官机械活动及异常的巨大潜力

图4：使用Metagel应变传感器对组织菌株进行离体监测

生物相容性和生物降解性测试

为了评估metagel传感器的生物相容性和可降解性，本研究通过细胞活性检测、降解实验和体内生物相容性测试进行了验证（图5）。使用人类心脏微血管内皮细胞（HCMECs）进行细胞活性实验，结果显示metagel传感器不会对细胞的附着和增殖产生不良影响（图5a）。ATP含量测试表明，传感器对HCMECs的毒性几乎可以忽略不计（图5b）。此外，PVA/CMC水凝胶的降解实验表明，12周后水凝胶的重量降解了约70%（图5c），验证了其良好的可降解性。在猪的肌腱上植入metagel传感器并进行8周的血液学和生化测试，结果显示，传感器的降解过程没有对猪的肝肾功能造成明显影响（图5d、e）。12周后的超声影像显示传感器逐渐消失。进一步的H&E和Masson染色结果表明，传感器在猪体内没有引起明显的不良反应（图5f），且植入部位周围没有严重的炎症（图5g）。这些结果表明，metagel传感器不仅具有良好的生物相容性，还能在体内降解，无需二次手术移除，具有广泛的临床应用前景。

图5：Metagel应变传感器的生物相容性和生物降解性

体内应变监测

为了验证metagel传感器在体内的应变监测能力，作者将其植入猪的肌腱、胸部和伤口部位进行测试。传感器成功监测到肌腱的应变变化，且在30天后仍能稳定工作（图6）。此外，metagel传感器还能够监测肌腱修复进程、伤口愈合和断裂肌腱的频率变化（图6g,h）。该传感器还用于实时监测猪的呼吸和心跳，通过超声波探头捕捉生理信号变化（图6i,j）。这些实验表明，metagel传感器能够为肌腱康复、药物效果评估以及健康监测提供持续、无线的生理信息，展示了其在临床应用中的潜力。

图6：Metagel应变传感器的体内功能

小结

本文提出了一种基于超声波的植入式metagel应变传感器，用于持续无线监测内部组织应变，具备柔软性、生物相容性和可降解性。与传统的刚性植入传感器不同，metagel传感器能够紧密贴合组织表面，减少机械损伤，并且不需要二次手术移除。传感器在猪体内植入30天后稳定工作，并在12周内通过超声成像观察到几乎完全降解。metagel水凝胶材料具有低超声损耗，能实现18厘米深度的超声波穿透。未来工作将致力于将metagel与可穿戴超声系统结合，进行长期、动态监测，并探索其在药物评估和其他生理信号监测中的应用

来源：高分子科学前沿

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