J Clin Invest | 肠道菌群代谢物4-羟基苯乙酸促进结直肠癌免疫抑制

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和死亡率。尽管近年来免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症中取得了显著进展，但在结直肠癌中的应用仍受到限制，仅适用于约15%的DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）转移性结直肠癌患者。因此，寻找新的治疗靶点和机制至关重要。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物及其代谢产物在肿瘤免疫微环境中起着重要作用。

近日，南方医科大学赵亮丁彦青教授团队联合广州医科大学附属肿瘤医院王慧Journal of Clinical Investigation上发表了题为：Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs的一项最新研究成果，揭示肠道微生物代谢产物4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzeneacetic acid, 4-HPA）通过激活JAK2/STAT3信号通路，促进结直肠癌细胞分泌趋化因子CXCL3，从而招募免疫抑制性的多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs），抑制CD8T细胞的抗肿瘤活性，最终促进结直肠癌进展及免疫抑制微环境的形成

研究团队首先通过粪便宏基因组测序分析了结直肠癌患者和健康对照者的肠道微生物组成，发现结直肠癌患者的肠道微生物多样性显著降低，并且特定菌种如具核梭杆菌（F. nucleatum）和大肠杆菌（E. coli）显著富集。这些菌种刺激结直肠癌细胞分泌多种促炎因子，其中CXCL3和CCL20最为显著。非靶向代谢组学等进一步研究表明，4-HPA能够显著刺激结直肠癌细胞分泌CXCL3。通过荧光标记的4-HPA实验，研究人员发现4-HPA可以在细胞质和细胞核中定位，激活STAT3转录因子并上调CXCL3的表达。动物体内实验表明，4-HPA促进小鼠结直肠肿瘤内PMN-MDSCs的浸润，并显著抑制CD8+ T细胞的浸润及抗肿瘤功能。研究团队利用高分辨率气相色谱-质谱联用技术（HRGC-MS）检测了结直肠癌患者的肿瘤组织样本，发现4-HPA含量在晚期结直肠癌患者中显著升高。此外，多色免疫荧光染色结果显示，CXCL3与CD8+ T细胞呈负相关，而与CD33+ CD11b+ MDSC细胞呈正相关，进一步证实了4-HPA在肿瘤免疫抑制中的作用。

为验证4-HPA对免疫治疗的影响，研究者使用Apcmin/+小鼠模型进行实验，发现4-HPA可以阻断PD-1抗体的疗效，促进肿瘤的发生和发展。相反，绿原酸（Chlorogenic Acid, CGA）可以通过减少肠道微生物产生4-HPA，逆转肠道微生物失衡引起的免疫抑制，减少肿瘤负荷并提高PD-1免疫治疗的效果。

综上，这项工作首次揭示肠道微生物代谢物4-HPA在结直肠癌免疫抑制中的关键作用，提出了通过调节肠道微生物代谢产物来改善免疫治疗效果的新策略。这些发现为未来开发针对肠道微生物代谢物的新型治疗手段提供了理论基础，有望为结直肠癌患者带来更有效的治疗方案。

南方医科大学顺德医院博士后廖清、伍岭、基础医学院研究生周玺铭、杨宇颐为论文的共同第一作者，南方医科大学赵亮教授、丁彦青教授和广州医科大学附属肿瘤医院王慧副主任医师为该论文的通讯作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/181243

制版人：十一

参考文献

1. Fernandes MR, et al. Targeting the gut microbiota for cancer therapy.Nat Rev Cancer.2022;22(12):703-22.

2. Zheng D, et al. Interaction between microbiota and immunity in health and disease.Cell Res.2020;30(6):492-506.

3. Tilg H, et al. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer.Cancer Cell.2018;33(6):954-64.

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