勾红峰教授、刘联教授：KEYNOTE-859研究中国亚组数据惊艳，助力胃癌精准治疗水平提升

前言

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，根据全球最新癌症负担数据，2022年我国胃癌新发病例35.9万例，死亡病例26.0万例，分别占全球的37.1%和39.4%[1]。我国大多数胃癌患者在发现时已是进展期，整体预后较差，5年生存率仅35.2%[2]。年来，胃癌免疫治疗发展迅速，一线免疫联合化疗显著改善了人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期胃癌患者的预后，KEYNOTE-859研究更是将中国人群的生存获益推向了新的高度。医脉通特邀四川大学华西医院勾红峰教授和山东大学齐鲁医院刘联教授进行专访，分享国内HER2阴性晚期胃癌免疫治疗现状，KEYNOTE-859研究中国亚组数据对临床实践的影响，以及免疫治疗未来探索方向。

胃癌治疗日趋精准，
HER2阴性胃癌精准免疫治疗有待进一步提升

HER2是胃癌治疗的重要靶点，据报道，胃癌全球HER2阳性率约为10%～20%，中国胃癌HER2阳性率约为12%～13%[2]。除了HER2，目前影响胃癌药物治疗决策的生物标志物还有微卫星不稳定性（MSI）和PD-L1，其他具有潜在价值的生物标志物还有Claudin 18.2、FGFR2b、NTRK、EBV以及肿瘤突变负荷（TMB）等[3]。

勾红峰教授介绍，，在华西医院胃癌中心，对于所有晚期胃癌患者，都会常规进行错配修复（MMR）蛋白、HER2、PD-L1、Claudin18.2以及EBER原位杂交检测，然后根据患者的分子特征进行相应的治疗。对于免疫高获益人群，如错配修复缺陷（dMMR）、EBV相关或PD-L1高表达患者，推荐以免疫为基础的综合治疗。需要注意的是，虽然PD-L1作为免疫治疗生物标志物的证据相对来说最多，但是其对临床的指导意义仍存在一定争议。基于现有研究证据，对于PD-L1 CPS＜1的患者难以从免疫治疗中获益，不建议使用免疫联合化疗；对于PD-L1 CPS≥5或10的患者，首先推荐使用免疫联合化疗；但如果患者存在其他新的治疗靶点，如何选择治疗方案，还有待正在开展的临床研究结果；对于PD-L1表达阳性但CPS分值较低的患者，一般推荐入组新药临床试验，如果没有合适临床试验，仍推荐化疗联合单免或者PD-1/CTLA-4 双特异性抗体。

刘联教授表示，此前报道，中国胃癌HER2阳性率略低于国外，这可能与检测方法和判读标准有一定的关系。对于占绝大多数的HER2阴性晚期胃癌患者，一线免疫联合化疗方案经住了历史的考验，多个不同的药物组合都获得了阳性的结果，给患者带来了很好的获益。但是同时也应该认识到，免疫治疗并没有解决所有的问题，尤其是对PD-L1 低表达的患者。虽然目前已公布的几项大型Ⅲ期研究都证实PD-L1 CPS≥1的患者能够从免疫治疗中获益，但是获益可能更多来自于PD-L1 CPS≥5或CPS≥10的患者，对于1≤PD-L1 CPS＜5的人群，其获益还需要进一步探索。

KEYNOTE-859研究中国亚组数据表现亮眼，
为胃癌精准免疫治疗添新证

胃癌是具有高度异质性的肿瘤，免疫治疗在胃癌中的探索历经坎坷。从KEYNOTE-062研究[4]的率先探索到KEYNOTE-859研究的再次布局[5]，帕博利珠单抗为HER2阴性晚期胃癌一线免疫治疗提供了新的证据。2023年12月，基于KEYNOTE-859研究结果，帕博利珠单抗联合化疗在国内获批HER2阴性晚期胃癌一线治疗适应证。2025年3月，KEYNOTE-859研究公布了中国亚组分析结果[6]。

KEYNOTE-859研究共入组236例中国患者，其中126例接受帕博利珠单抗联合化疗，110例接受安慰剂联合化疗。中位随访24.7个月，在意向治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.9个月 vs 12.2个月（HR=0.68，95% CI：0.50-0.91），24个月OS率为33.0% vs 21.7%；两组中位PFS分别为8.1个月 vs 5.7个月（HR=0.65，95% CI：0.48-0.88），24个月PFS率为14.7% vs 11.2%；两组ORR分别为69.0% vs 45.5%，缓解持续时间（DOR）分别为8.2个月 vs 5.5个月。

亚组分析结果显示，PD-L1 CPS ≥ 1人群、PD-L1 CPS ≥ 10人群的获益与ITT人群获益一致。在PD-L1 CPS ≥ 10人群中，帕博利珠单抗组的中位OS达到了21.4个月，而安慰剂组仅为12.1个月（HR=0.51，95% CI：0.30-0.85），两组24个月OS率分别为49.1% vs 25.1%（图1）。两组中位PFS分别为9.6个月 vs 5.7个月（HR=0.45，95% CI：0.27-0.74），24个月PFS率为29.0% vs 7.9%；两组ORR分别为80.0% vs 47.5%，DOR分别为11.1个月 vs 6.9个月。

图1 中国亚组PD-L1 CPS ≥ 10人群的OS数据

勾红峰教授表示，KEYNOTE-859 研究全球数据表明，无论是ITT人群还是PD-L1 CPS≥1或PD-L1 CPS≥10的人群，帕博利珠单抗组的中位OS、中位PFS和ORR都较安慰剂组有明显的提高。此次公布的KEYNOTE-859 研究中国亚组数据显示，帕博利珠单抗组ITT人群的中位OS达到了15.9个月，PD-L1 CPS≥1人群的中位OS为15.8个月，PD-L1 CPS≥10人群的中位OS超过20个月，达到了21.4个月。与全球人群相比，中国亚组人群更能从帕博利珠单抗联合化疗中获益，这与其他全球多中心临床研究数据相似，对于中国患者来说是非常好的数据。在中国亚组数据中，对于PD-L1 CPS≥10的患者，帕博利珠单抗联合化疗让80%的患者出现肿瘤明显退缩，而且近一半（49.1%）的患者生存超过两年。由此可见，免疫联合化疗可以让相当一部分中国晚期胃癌患者有机会获得长生存。

刘联教授认为，KEYNOTE-859研究中国数据全面开花，无论是ITT人群还是不同PD-L1表达人群，帕博利珠单抗组中国人群都比全球人群的死亡风险降低幅度更大。中国亚组ITT人群中，帕博利珠单抗组的中位OS达到15.9个月，而全球人群为12.9个月。中国亚组ITT人群、PD-L1 CPS≥1人群和PD-L1 CPS≥10人群的OS HR分别为0.68、0.64和0.51，而全球人群分别为0.78、0.74和0.65。中国亚组PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠单抗组的中位OS长达21.4个月，死亡风险降低近50%，是既往胃癌免疫治疗研究未曾达到的优秀结果。此外，从PFS到ORR，中国人群也都显示了非常好的数据，其中PD-L1 CPS≥10人群的ORR高达80%。从KEYNOTE-062研究结果不如人意，到KEYNOTE-859研究成功，究其原因可能是中国晚期胃癌患者的病理学特征与欧美，乃至日韩有很大不同，从而促使中国人群从免疫治疗中获益更多。而KEYNOTE-859研究纳入了更多的中国患者，这不仅促成了KEYNOTE-859研究阳性结果，也再次证明免疫治疗可以给中国人群带来了非常明确的治疗效果。

胃癌免疫治疗方兴未艾，
多种治疗策略有待进一步挖掘

关于胃癌免疫治疗未来治疗策略，勾红峰教授表示，还有一部分患者不能从免疫治疗中获益，未来还有很大的进一步提高空间。未来免疫治疗主要有以下几大策略：第一是根据生物标志物精准筛选免疫治疗人群；第二是联合其他系统治疗手段，包括其他免疫检查点抑制剂如CTLA-4单抗和LAG-3单抗，免疫激活剂如4-1BB抗体，新兴靶向药物如抗claudin18.2抗体和抗FGFR2b抗体，还有抗血管生成药物，以及疫苗和溶瘤病毒等；第三是联合一些局部治疗手段，如目前研究最多的是联合放疗。通过以上治疗策略，有望进一步提高胃癌免疫治疗的疗效。

刘联教授表示，对于PD-L1 CPS低表达或者阴性的患者，还可以探索新的靶点，如Claudin18.2、FGFR2b、MET扩增等，进一步推动个体化治疗的落地。此外，在国际化研究中，免疫联合氟尿嘧啶和顺铂是常用的治疗方案，而国内临床更多选择免疫联合奥沙利铂或紫杉醇类药物，这些化疗药物可能和免疫治疗的协同作用更强，基础研究结果也表明其可导致肿瘤细胞释放更多的抗原，从而更好地激活免疫系统，发挥抗肿瘤作用。未来可以探索帕博利珠单抗与国内常用化疗方案的组合，观察是否能够给患者带来更大的生存获益，在获取KEYNOTE-859研究真实世界数据的同时，去寻求进一步的突破，这是作为临床医生和研究者可以探索的重要方向。

专家简介

勾红峰 教授

• 肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师

• 四川大学华西医院胃癌中心副主任

• 美国国立卫生研究院，国家癌症研究中心访问学者

• CSCO胃癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤信息化管理专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业青年委员会委员

• 四川省肿瘤学会胃癌专委会副主任委员

• 四川省抗癌协会腹膜肿瘤治疗专委会常务委员

• 四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会常务委员

• 四川省预防医学会肿瘤治疗不良反应防制专委会副主任委员

• 四川省预防医学会基层肿瘤预防与控制专委会副主任委员

• 主要研究方向：消化道肿瘤、肿瘤微环境与免疫

• 主持国家自然科学基金青年、面上项目等多项国家课题

• 发表多篇SCI论文

专家简介

刘联 教授

• 山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，教授，博士生导师，主任医师

• 山东大学齐鲁医学院肿瘤学系副主任

• 山东省恶性肿瘤精准诊治重点实验室联合PI

• 山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员

• 山东省临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员

• 山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会会长

• 山东抗癌协会肿瘤心脏病学会主任委员

• 中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证医学学组委员

• CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员

• 中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主委

• 中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员

• 中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委

• 山东抗癌协会、免疫学会、临床肿瘤学会、医药教育学会常务理事

• 山东省医学会肿瘤学分会/类器官分会副主委

• 山东医师协会肿瘤科医师分会/化疗医师分会/免疫治疗医师分会副主委

• 教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家

• 山东、浙江、江苏、北京、湖北、深圳科技课题及职称评审外审专家

参考文献：

[1] 张希, 杨雷, 刘硕, 等. 2022年全球恶性肿瘤统计报告解读[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7):710-721.

[2] 梁寒,李子禹,张小田,等.胃癌抗HER2治疗中国专家共识（2024年版）[J].中国肿瘤临床,2024,51(23):1189-1205.

[3] 陈凛, 张珂诚. 胃癌精准治疗的进展和思考[J]. 中华普通外科杂志, 2024, 39(10): 737-741.

[4] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.

[5] Rha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(11):1181-1195.

[6] Qin S, Bai Y, Li J,et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy for HER2-Negative Advanced Gastric Cancer: China Subgroup Analysis of the Randomized Phase 3 KEYNOTE-859 Study. Adv Ther. 2025;42(4):1892-1906.

审校：Squid

排版：Yian

执行：Faline

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