殷咏梅教授：2025 CSCO BC指南更新，AKT抑制剂助力HR阳性晚期乳腺癌开启靶向治疗新篇章

导读

PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM信号通路）异常激活在肿瘤的发生和发展中扮演着重要的角色，与乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药密切相关[1]。相关研究提示，在乳腺癌中，超过50%的患者存在由一个或多个基因改变导致的PAM信号通路异常激活，包括PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN缺失或突变等[2]。基于CAPItello-291研究结果，卡匹色替作为全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的AKT抑制剂，为PIK3CA/AKT/PTEN改变的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者开辟了新的治疗路径。

虽然目前卡匹色替在国内尚未上市，但其已被纳入最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（CSCO BC指南）——本次指南在芳香化酶抑制剂（AI）失败和CDK4/6抑制剂治疗失败分层中新增了“卡匹色替+氟维司群”方案，为临床用药提供了更明确、更有力的指导。为帮助大家深入理解这些变化，医脉通特邀江苏省人民医院殷咏梅教授，对其进行深度解读，以飨读者。

专家简介

殷咏梅 教授

• 二级教授，主任医师，博导

• 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

• 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长

• 第19届St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员

• CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长

• 中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• CSCO患者教育专家委员会主任委员

• CSCO BC指南执笔专家

• 荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading Pl桂冠奖”

与时俱进——CDK4/6抑制剂+内分泌仍是晚期一线标准，经治患者可选卡匹色替

HR阳性HER-2阴性是乳腺癌患者中最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%[3]。近年来随着研究的逐步深入，HR阳性乳腺癌已进入到多样化精准治疗新时代。目前对于HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌来说，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（AI或氟维司群）仍是一线标准治疗方案。

此次指南更新中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（AI或氟维司群）在各分层中的推荐等级并未发生变化，仍是除“CDK4/6抑制剂治疗失败”外的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的Ⅰ级推荐方案。不过基于PAM通路抑制剂近年来在乳腺癌领域取得的突破性研究进展，2025年CSCO BC指南在内分泌治疗失败及CDK4/6抑制剂治疗失败的分层中，新增多条关于PAM通路抑制剂联合方案的推荐，包括卡匹色替联合氟维司群方案。

值得一提的是，在CDK4/6抑制剂治疗失败分层中，此次新版CSCO BC指南将既往推荐中的“AKT抑制剂+内分泌”明确为“卡匹色替+氟维司群”，再次肯定了卡匹色替联合氟维司群在CDK4/6抑制剂经治人群中的临床价值。并且2025 CSCO BC指南指出“有PIK3CA/AKT/PTEN改变时推荐”，为临床实践中AKT抑制剂卡匹色替的应用做出了更精确的指导。

表1 2025 CSCO BC指南HR阳性绝经后晚期内分泌解救治疗推荐

虽然近年来不断涌现的新药、新方案使CDK4/6抑制剂经治后的治疗选择逐年增多，但目前CDK4/6抑制剂经治后尚无标准治疗方案，其Ⅰ级推荐仍为空白。在现如今的精准治疗时代，如何做出更优选择，是目前乳腺癌临床实践中必须面临的挑战。

面面俱到——AKT抑制剂覆盖PIK3CA/AKT/PTEN改变人群，CDK4/6抑制剂经治证据更充分

在CDK4/6抑制剂经治的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者治疗选择中，除AKT抑制剂卡匹色替外，其治疗策略还包括CDK4/6抑制剂跨线、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等。不过由于耐药性的问题，部分CDK4/6抑制剂经治的患者在使用相同作用机制的药物时，可能无法达到预期的抗肿瘤效果。postMONARCH研究提示，与对照组相比，CDK4/6抑制剂再挑战的中位无进展生存期（PFS）的绝对获益仅为0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月）[4]。

PAM通路作为细胞内的重要信号转导通路，其异常激活是乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一。基于此，如AKT抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等抑制PAM通路的靶向治疗也是HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂经治后的重要治疗策略。尽管这三类靶向药物均可抑制PAM信号通路，但由于其具体抑制的位点不同，所以在覆盖的治疗人群和临床疗效方面存在一定差异。其中PI3K抑制剂可为PIK3CA突变患者带来疗效获益，但PTEN缺失的患者对其并不敏感[5,6]。mTOR抑制剂仅能抑制mTORC1及其下游蛋白质的活性，并不能抑制mTORC2，且PIK3CA突变并不能预测mTOR抑制剂的疗效[7]。

与这两类药物相比，AKT抑制剂卡匹色替可靶向PAM信号通路的中心节点——AKT，不仅可抑制由PIK3CA突变导致的上游信号通路激活，也同样可阻断AKT1突变、PTEN缺失等引起的下游信号通路传导，可覆盖PIK3CA/AKT/PTEN改变患者，为更广泛的患者带来疗效获益。此次指南对卡匹色替治疗方案的更新主要是基于Ⅲ期临床研究CAPItello-291的结果，结果显示，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群使总人群（7.2个月 vs. 3.6个月；HR=0.60，95%CI 0.51-0.71；p＜0.001）和PIK3CA/AKT/PTEN改变人群（7.3个月 vs. 3.1个月；HR=0.50，95%CI 0.38-0.65；p＜0.001）均获得了显著的PFS改善[8]。

图1 CAPItello-291研究：总人群（A）和PIK3CA/AKT/PTEN改变人群（B）的PFS分析

更重要的是，目前CDK4/6抑制剂在HR阳性HER-2阴性乳腺癌中广泛应用，是此类患者晚期一线的标准治疗方案，因此临床中选择PAM通路抑制剂时需要考量药物在CDK4/6抑制剂经治人群中的疗效。而PI3K抑制剂、mTOR抑制剂在CDK4/6抑制剂经治人群中的证据尚不充分。

如SOLAR-1研究（PI3K抑制剂阿培利司）在设计之初CDK4/6抑制剂尚未获批，因此其入组的CDK4/6抑制剂经治患者较少，仅入组了20例（5.9%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，虽然后续的BYLieve研究对此进行了补充，但BYLieve研究仅为Ⅱ期、单臂的临床研究，其纳入样本量也较少[9,10]。INAVO120研究（PI3K抑制剂伊那利塞）是聚焦于辅助内分泌治疗过程中或结束后12个月内进展患者，因此该研究仅入组4例（1.2%）CDK4/6抑制剂经治患者[11]。mTOR抑制剂依维莫司由于研发较早，PrE0102、BOLERO-2等研究均未纳入CDK4/6抑制剂经治患者[12]。CAPItello-291研究入组患者中，489例（69.1%）为CDK4/6抑制剂经治，更符合目前临床实践，其研究结果也提示，卡匹色替联合氟维司群可为CDK4/6抑制剂经治患者带来PFS获益[8]。

图2 CAPItello-291研究：既往CDK4/6抑制剂经治的PFS分析

有的放矢——基因检测指引靶向治疗选择，助力肿瘤个体化精准诊疗决策

在乳腺癌中，PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN缺失或突变等均可导致PAM信号通路异常激活[12]。与PAM通路正常的乳腺癌患者相比，信号通路异常激活的患者预后更差[13–18]。针对PAM通路的精准治疗为存在PIK3CA/AKT/PTEN改变的乳腺癌患者带来了新的希望。而基因检测作为识别PAM信号通路异常激活的重要方法，是临床实践中指导精准靶向治疗策略的前提。2025年CSCO BC指南也进一步明确了有PIK3CA/AKT/PTEN改变时推荐卡匹色替。

在PAM信号通路基因检测时机方面，根据相关指南或共识推荐意见，HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者可在首次诊断为晚期乳腺癌时进行PIK3CA/AKT/PTEN基因检测，若首诊时未进行相关检测，可在后续疾病进展时或疾病进展后进行检测[1,19]。

在检测方法方面，目前临床上常用于PAM信号通路基因检测的方法主要包括聚合酶链反应（PCR）、下一代测序（NGS）技术。与PCR相比，NGS可一次性检测多个基因位点和多种基因变异形式，具有高通量、广覆盖的特点，可为乳腺癌患者提供更全面的分子特征分析，也为患者带来了更多参与临床试验用药和潜在跨适应证用药的机会[1,20]。不过在临床实践中，具体选择何种基因检测手法，还需要根据检测技术可及性、患者可负担的经济成本等多方面考量。

而对于检测样本来说，肿瘤组织样本通常被认为是准确性更高的选择，在肿瘤组织可及的情况下，推荐优先利用肿瘤组织进行检测；在肿瘤组织不可及时，可使用循环肿瘤DNA（ctDNA）样本进行检测[1]。

小 结

随着诊断技术和治疗策略的不断进步，乳腺癌已经迈入了精准诊疗时代。卡匹色替作为乳腺癌领域首个获FDA批准的AKT抑制剂，为PIK3CA/AKT/PTEN改变的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来了新选择和新希望。据悉，卡匹色替即将在国内获批相应适应证，惠及更多患者。也希望随着精准诊疗的进步，更多晚期乳腺癌患者可及早进行相应的基因检测，并基于检测结果接受个性化的精准治疗。

参考文献

[1]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(07): 673-692.

[2]Andrikopoulou A, Chatzinikolaou S, Panourgias E, et al. The emerging role of capivasertib in breast cancer[J]. Breast (Edinburgh, Scotland), 2022, 63: 157-167.

[3]Zhong B, Zhang J, Wu J, et al. Efficacy and safety of palbociclib plus endocrine therapy for patients with HR+/HER2− advanced breast cancer in real-world clinical practice[J]. Annals of Translational Medicine, 2022, 10(6): 362.

[4]Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton E, et al. Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition: Results From the Phase III postMONARCH Trial[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2025, 43(9): 1101-1112.

[5]Juric D, Castel P, Griffith M, et al. Convergent loss of PTEN leads to clinical resistance to a PI(3)Kα inhibitor[J]. Nature, 2015, 518(7538): 240-244.

[6]Vitale S R, Martorana F, Stella S, et al. PI3K inhibition in breast cancer: Identifying and overcoming different flavors of resistance[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2021, 162: 103334.

[7]Moynahan M E, Chen D, He W, et al. Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR+, HER2− advanced breast cancer: results from BOLERO-2[J]. British Journal of Cancer, 2017, 116(6): 726-730.

[8]Nc T, M O, Sj H, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. The New England journal of medicine, 2023, 388(22).

[9]André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.

[10]Hs R, F L, E C, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study[J]. The Lancet. Oncology, 2021, 22(4).

[11]Turner N C, Im S A, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, 391(17): 1584-1596.

[12]Im B, F A, S C, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer[J]. The Lancet. Oncology, 2024, 25(4).

[13]Zhu J, Wu G, Zhao Y, et al. Epidemiology, Treatment and Prognosis Analysis of Small Cell Breast Carcinoma: A Population-Based Study[J]. Frontiers in Endocrinology, 2022, 13: 802339.

[14]Sobhani N, Roviello G, Corona S P, et al. The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: a meta-analysis[J]. Journal of cellular biochemistry, 2018, 119(6): 4287-4292.

[15]Rudolph M, Anzeneder T, Schulz A, et al. AKT1E17K mutation profiling in breast cancer: prevalence, concurrent oncogenic alterations, and blood-based detection[J]. BMC Cancer, 2016, 16: 622.

[16]Sirisena N D, Adeyemo A, Kuruppu A I, et al. Genetic Variants Associated with Clinicopathological Profiles in Sporadic Breast Cancer in Sri Lankan Women[J]. Journal of Breast Cancer, 2018, 21(2): 165-172.

[17]Li S, Shen Y, Wang M, et al. Loss of PTEN expression in breast cancer: association with clinicopathological characteristics and prognosis[J]. Oncotarget, 2017, 8(19): 32043-32054.

[18]Wu S Y, Yan M D, Wu A T H, et al. Brown Seaweed Fucoidan Inhibits Cancer Progression by Dual Regulation of mir-29c/ADAM12 and miR-17-5p/PTEN Axes in Human Breast Cancer Cells[J]. Journal of Cancer, 2016, 7(15): 2408-2419.

[19]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106.

[20]Mosele M F, Westphalen C B, Stenzinger A, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(7): 588-606.

编辑：River

审校：Kelsey

排版：KIKI

执行：Squid

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。