从激素依赖到减量，生物制剂如何打破OCS和ICS的局限？

生物制剂为重度哮喘治疗带来新希望

哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，严重影响患者的生活质量。糖皮质激素对控制哮喘气道炎症发挥重要作用，主要包括口服糖皮质激素（OCS）和吸入性糖皮质激素（ICS）两种[1]。

全球哮喘防治创议（GINA 2024）推荐哮喘患者治疗遵循以激素使用为主的阶梯治疗方案[2]。但是这一治疗方案下大多数患者重度哮喘未能实现有效控制[3]，除此之外，长期使用激素治疗还存在诸多副作用，而生物制剂的出现则为哮喘治疗带来了新的希望。

ICS和OCS的使用现状与局限性

一、ICS

与GINA 2023相比，GINA 2024治疗图将“哮喘药物”更改为“含ICS在内的哮喘药物”，并推荐成人哮喘患者的规范治疗应足量足疗程应用ICS/长效β2受体激动剂（LABA）联合制剂，这提示所有哮喘患者应接受含ICS的治疗[2]。

除此之外，目前慢性持续性哮喘主要通过OCS和ICS给药，ICS为首选[1]。然而有研究发现，ICS剂量过大，可能引起声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，也可能导致肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应[4]。

二、OCS

OCS在治疗哮喘急性发作中也发挥一定作用[2]。但OCS不良反应较大，且疗效有限。一项在重度哮喘患者中开展的前瞻性研究显示，即使接受了较高剂量的ICS-LABA+OCS治疗，仍有74.5%的患者未实现哮喘控制[3]。

目前指南建议，对于部分重度哮喘成人患者，在吸入技术良好且高依从地进行第5级治疗后、症状仍然控制不佳和（或）频繁急性发作，在排除其他诱发因素和其他附加治疗（包括可获得和可负担的生物靶向药物）后才应考虑添加低剂量OCS[1]。

生物制剂或为破局之道

生物制剂主要通过精准靶向炎症细胞或炎症介质，抑制哮喘的炎症反应，从而减少对传统激素药物的依赖。从2019年起，2型炎症概念被写入GINA指南，成为指导哮喘患者生物制剂使用的重要参考，目前许多生物制剂已被评估为2型哮喘有效的治疗方法[4]。随着各类生物制剂的上市，如今国内外指南也推荐生物制剂用于重度哮喘患者，这一疗法也受到了广泛关注。

1、近年来，已经有四类用于哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是抗IgE单抗（奥马珠单抗）、抗IL-5单抗、IL-5R单抗、抗IL-4Rα单抗[4]。《支气管哮喘防治指南（2024年版）》[1]推荐，中-高剂量ICS-LABA 或者联合LAMA依然未达到哮喘控制的重度哮喘患者，可根据2型炎症特点及共病等情况选择合适的生物靶向药物，以减少重度哮喘的急性发作，改善症状，减少全身糖皮质激素的使用，并可提升患者的肺功能。

2、嗜酸性粒细胞（EOS）是重度哮喘病理生理的核心（如气道炎症反应、气道重塑），是哮喘发生发展的关键炎症效应细胞，与疾病预后息息相关[5]。

生物制剂助力实现OCS和ICS减量

一、生物制剂治疗实现OCS减量：

1、在一项为期28周的随机、对照试验中[6]，将符合条件的接受OCS治疗的重度哮喘患者随机分组，分别接受IL-5R单抗和安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，IL-5R单抗可以实现OCS减量。

2、在一项为期20周的随机、双盲研究中[7]，将135例重度哮喘患者随机分为使用抗IL-5单抗组和安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，抗IL-5单抗治疗组患者使用的OCS剂量降低。

3、此外，在一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的研究中[8]，将210例接受OCS治疗的重度哮喘患者随机分为抗IL-4Rα单抗组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂相比，抗IL-4Rα单抗可以减少OCS使用。

二、生物制剂治疗实现ICS减量：

1、SHAMAL研究是一项IV期、随机、开放标签的阳性对照试验，该试验将208名符合条件的SEA患者随机分配到ICS减量组和对照组。结果显示，ICS减量组的大多数患者在接受IL-5R单抗治疗后，在实现ICS-福莫特罗减量的同时，哮喘控制情况也未出现有意义的变化[9]。

2、除此之外，一项纳入351名重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的回顾性队列研究显示，在接受抗IL-5单抗治疗后，使用高剂量ICS的患者比例减少，约半数患者实现一个或多个季度的ICS减停[10]。

总结

尽管OCS和ICS可有效控制哮喘炎症，但是这种治疗方案可能存在一定的局限性，难以满足重度哮喘患者的治疗需求，临床中亟待探索更为有效且安全的治疗方案。随着医疗科技的发展，生物靶向治疗作为前沿探索方向，或将成为重度哮喘管理的破局之道。

参考文献：

[1].中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(03)：208-248.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20241013-00601.

[2].GINA 2024.https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2024/05/GINA-2024-Strategy-Report-24_05_22_WMS.pdf.

[3].Athanazio R, Carvalho-Pinto R, Fernandes FL, Rached S, Rabe K, Cukier A, Stelmach R. Can severe asthmatic patients achieve asthma control? A systematic approach in patients with difficult to control asthma followed in a specialized clinic. BMC Pulm Med. 2016 Nov 16;16(1):153. doi: 10.1186/s12890-016-0314-1.

[4].中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志,2024,104(20)：1759-1789.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231117-01120.

[5].Barnes PJ. Targeting cytokines to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2018 Jul;18(7):454-466. doi: 10.1038/s41577-018-0006-6. PMID: 29626211.

[6].Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, Barker P, Sproule S, Ponnarambil S, Goldman M; ZONDA Trial Investigators. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2448-2458. doi: 10.1056/NEJMoa1703501. Epub 2017 May 22. PMID: 28530840.

[7].Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CM, Keene ON, Yancey SW, Ortega HG, Pavord ID; SIRIUS Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014 Sep 25;371(13):1189-97. doi: 10.1056/NEJMoa1403291. Epub 2014 Sep 8. PMID: 25199060.

[8].Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093. Epub 2018 May 21. PMID: 29782224.

[9].Jackson DJ, Heaney LG, Humbert M, Kent BD, Shavit A, Hiljemark L, Olinger L, Cohen D, Menzies-Gow A, Korn S; SHAMAL Investigators. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):271-281. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02284-5. Epub 2023 Dec 7. PMID: 38071986.

[10].Corren J, Silver J, Molfino NA, Bogart M, Packnett E, McMorrow D, Wu J, Hahn B. A real-world study of inhaled corticosteroid use in patients with severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022 Feb;128(2):184-192.e1. doi: 10.1016/j.anai.2021.11.005. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34774737.

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