中药单体if9+: 青藤碱衍生物通过抑制线粒体功能障碍和氧化应激减轻胶原诱导性关节炎小鼠的骨破坏

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学第二临床学院/中医证候国家重点实验室、广东省中医药实验室（横琴实验室）、中药质量研究国家重点实验室（澳门科技大学）等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF9.1）的一篇文章，揭示青藤碱衍生物通过NRF2/HO-1/NQO1信号通路抑制线粒体功能障碍和氧化应激，减轻胶原诱导性关节炎小鼠的骨破坏。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

A sinomenine derivative alleviates bone destruction in collagen-induced arthritis mice by suppressing mitochondrial dysfunction and oxidative stress via the NRF2/HO-1/NQO1 signaling pathway

类风湿性关节炎（RA）的骨破坏会导致严重的残疾，但有效的治疗方法有限。青藤碱（Sino）具有抗关节炎和骨保护作用，但需要高剂量。在这项研究中，我们开发了一种Sino衍生物SINX，并评估了其在RA中的疗效。对小鼠的安全性评估证实了其适合进一步研究。在体外，SINX通过减少TRAP阳性细胞、破坏F-actin环形成和抑制骨吸收坑来抑制破骨细胞分化，同时下调破骨细胞特异性基因。它还通过降低炎性细胞因子水平显示出强烈的抗炎特性。在体内，使用胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型，SINX通过减少关节炎症、维持骨小梁密度和防止侵蚀来改善骨完整性。组织学和显微CT分析证实了其作用，包括抑制破骨细胞活性和减少骨吸收相关基因表达。从机制上讲，SINX改善了线粒体功能障碍，降低了ROS水平，并激活了NRF2/HO-1/NQO1通路，增强了抗氧化防御。与Sino相比，SINX在较低剂量下也取得了类似的结果。这些发现强调了SINX作为RA相关骨破坏的安全有效治疗方法的潜力。

图文摘要

【前言】

青藤碱（Sino）是一种源自青藤的生物活性异喹啉生物碱，已在体内和体外研究中证明具有显著的抗关节炎和抗骨破坏特性。值得注意的是，Sino通过上调小鼠软骨细胞中的NRF2/HO-1通路，对软骨破坏表现出显著的抗氧化活性。作为正清风痛宁的有效成分，Sino已获得国家食品药品监督管理局的批准，并被列入中国国家健康保险目录，用于治疗RA。我们之前的临床试验表明，Sino治疗RA的疗效与甲氨蝶呤（MTX）相当，但副作用较少。此外，在严重的RA病例中，Sino和MTX的联合治疗被证明与MTX和来氟米特的联合治疗一样有效，同时显著降低了胃肠道和肝脏毒性。尽管有这些有希望的结果，但Sino的临床应用受到需要相对高剂量才能达到治疗效果的限制，这可能会增加一些患者过敏反应的风险。为了解决这些局限性，已经合成了新的Sino衍生物，显示出改善的抗炎和抗肿瘤作用。例如，辛诺酯衍生物SW33通过PI3K/AKT/mTOR和AMPK/mTOR途径诱导线粒体依赖性凋亡和自噬，显著抑制了胶质母细胞瘤，在体内和体外研究中都具有良好的安全性。在我们的研究中，我们专注于一系列Sino衍生物的设计和合成，特别是保持核心异喹啉结构。在这些衍生物中，我们的研究表明，与母体化合物相比，SINX具有更优的抗骨破坏活性，同时安全性也有所提高。我们的目的是进一步探索SINX在体内和体外的抗骨破坏作用，并阐明其在小鼠体内的机制。

【结果部分】

1.SINX在体外抑制破骨细胞分化和滑膜炎症。

2.SINX体外抑制破骨细胞分化相关基因的mRNA和蛋白表达。

3.SINX改善体外破骨细胞线粒体功能障碍和ROS水平。

4.SINX显著改善CIA小鼠的骨破坏。

5.SINX显著改善了CIA小鼠关节组织中的线粒体功能障碍和ROS水平。

6.SINX激活NRF2/HO-1/NQO1信号通路。

【结论与讨论】

总之，SINO衍生物SINX通过在所有阶段抑制破骨细胞分化，并通过NRF2/HO-1/NQO1途径抑制线粒体功能障碍和氧化应激，显著减轻了RA骨破坏。与Sino相比，SINX在较低剂量下达到了类似的治疗效果，显示出优异的骨保护作用、抗炎特性和良好的安全性。SINX作为治疗RA的候选药物，具有进一步研究的前景，值得进一步的临床和机制研究。

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