Cell：一篇PROTAC重磅论文

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4月17日，最新发表在Cell杂志上的一项研究中，来自杜克大学、德克萨斯大学、阿肯色大学的一个科学家团队找到了一种能够提升PROTAC分子摄取的方法。这种新方法利用一种叫做CD36的蛋白质来帮助PROTAC进入细胞。研究显示，新方法使得进入癌细胞的PROTAC药物增加了7.7~22.3倍，治疗效果最高提升了23倍。小鼠研究表明，PROTAC摄取的提高导致了更强的肿瘤抑制作用。

该研究描述了一种利用细胞表面蛋白CD36的新型药物设计策略（图片来源：Nature）

横跨细胞膜脂质双分子层的被动扩散（与浓度梯度相关）被广泛认为是小分子药物吸收的主要机制。脂溶性小分子（分子量[MW]≤500 Da）更有可能通过细胞脂膜的高疏水性核心被动扩散穿过细胞膜。非常大的分子（例如，MW>800 Da）不能被动地穿过质膜。这一规律在很大程度上定义了小分子五规则（the rule of five,Ro5）。

然而，很多远超出Ro5的药物也可以被细胞吸收，比如PROTAC。虽然PROTAC分子量大且结构复杂，但其中一些分子具有令人惊讶的细胞渗透性和口服生物利用度。科学家们对这些超出Ro5（beyond Ro5, bRo5，MW>700 Da）的大尺寸分子的细胞摄取机制了解甚少。

受体介导的内吞作用是细胞吸收细胞外分子，尤其是那些尺寸过大而无法通过质膜扩散的生物分子的基本途径。在与内吞膜受体结合后，细胞外分子触发膜弯曲形成内吞坑或膜内陷。内体溶酶体（endolysosome）中的胞外分子实现内化后，分子可以在细胞内释放，受体可以再循环到细胞表面进行另一轮摄取。

在这项最新研究中，科学家们发现CD36在体外和/或体内通过其介导的EEA1/Rab5内体级联，结合并促进多种PROTAC和其它大尺寸分子和/或极性小分子药物（如rapalink-1, rapamycin, navitoclax, birinapant, tubacin和doxorubicin）的摄取和疗效。

PROTAC的细胞摄取、活性和生物学特性依赖于CD36介导的内吞作用（来源：Cell）

CD36介导的内吞作用是许多PROTAC体外和体内生物学功能所必需的，如基于VHL的BRD4 PROTAC SIM1-Me、MZ1和基于CRBN的临床阶段AR PROTAC ARV-110。前列腺淋巴结癌、22Rv1前列腺癌和HCC1806三阴性乳腺癌细胞中CD36的缺失在很大程度上阻断了这些PROTAC分子的抗增殖活性。这些结果表明，PROTAC的细胞摄取及体内、体外活性依赖于CD36介导的内吞作用。

通过可切割键靶向CD36的结构修饰可以提高PROTAC的渗透性和活性（来源：Cell）

基于这些发现，研究人员设计了一种新的化学内吞药物化学策略（chemical endocytic medicinal chemistry strategy），通过前药策略，利用结构修饰，改善PROTAC与CD36的结合。用靶向CD36的结构修饰策略，可显著提高PROTAC的细胞摄取、蛋白质降解效率以及体内外抗肿瘤活性。

靶向CD36增强PROTAC抗肿瘤活性（来源：Cell）

论文共同通讯作者、德克萨斯大学的Hong-Yu Li教授表示：“这是完全出乎意料的。几十年来，人们一直认为如此大的分子无法有效地穿过细胞膜。在这项新研究中，我们鉴定出CD36是一种摄取蛋白，并优化了相关药物使其能够与CD36更好的结合，从而帮助这些分子实现内化，有效作用于靶蛋白。”

“这一发现很重要，因为它有望挽救许多先前因为细胞摄取较差而被认为无法使用的药物，将其转化为临床有用的疾病治疗方法。” 杜克大学医学院共同领导该研究的Hui-Kuan Lin教授说道。

Hui-Kuan Lin博士、Hong-Yu Li博士及Zhiqiang Qin博士是该研究的共同通讯作者（图片来源：杜克大学）

该研究结果由参与研究的每个团队独立复制，包括来自阿肯色大学的Zhiqiang Qin博士实验室。

PROTAC是当前热门的药物研发方向，正在被开发用于癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多种适应症。据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有超500个项目同步在研，最快的已经进入III期临床。该研究或将对PROTAC的开发带来重要影响。

来源：Cell

CD36蛋白大量存在于肠、皮肤、肺、眼睛甚至一些脑细胞的细胞表面。除 PROTAC 外，许多其它 bRo5 药物也有望利用相同的策略实现改进（该研究显示， CD36 可促进分子量在 543-2245 Da 之间的分子的细胞摄取）。 接下来，研究团队将推进这一策略的临床评估。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00386-1

[2]https://medschool.duke.edu/news/scientists-hack-cell-entry-supercharge-cancer-drugs

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