Cell Research | 王红艳团队揭示CAD介导的p53脱酰胺化调控细胞增殖的新机制

p53是关键的抑癌蛋白，通过调控细胞周期和DNA损伤修复抑制肿瘤发生。其功能受到多种翻译后修饰的精细调控。脱酰胺化修饰是一种特殊的翻译后修饰，指在酶的催化下，使天冬酰胺（Asn）或谷氨酰胺（Gln）残基发生脱氨转化为带负电荷的天冬氨酸（Asp）或谷氨酸（Glu），从而不可逆地改变蛋白功能。系列研究表明，蛋白质异常脱酰胺可能导致诸如严重退行性疾病、阿尔茨海默病和白内障等疾病。但p53是否受脱酰胺化调控及其生物学意义尚不明确。

2025年4月17日，复旦大学附属妇产科医院/代谢与整合生物学研究院王红艳教授团队在Cell Research上发表题为Pyrimidine synthase CAD deamidates and inactivates p53的研究，揭示了p53的一种新的翻译后修饰，脱酰胺化修饰。

该研究通过转录组学、代谢组学等分析发现，谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，DON）显著抑制嘧啶从头合成限速酶氨基甲酰磷酸合成酶2-天冬氨酸转氨甲酰酶-二氢乳清酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 2, Aspartate Transcarbamylase, And Dihydroorotase，CAD）的代谢功能，并可阻断其脱酰胺酶活性。DON处理能抑制p53的脱酰胺修饰，恢复p53的电荷状态，重新激活其下游靶基因（如p21、PUMA），诱导细胞周期停滞和凋亡。进一步研究发现，CAD可直接与p53结合，催化其第235和239位天冬酰胺（N235/N239）发生脱酰胺化，导致p53蛋白修饰和电荷改变，转录活性丧失，调控细胞周期，这一作用早于因CAD和DON浓度变化所致嘧啶缺乏导致的肿瘤细胞生长抑制。临床数据分析显示，CAD在野生型p53肿瘤患者中的高表达与患者不良预后显著相关。在p53野生型肿瘤模型中，DON显著抑制肿瘤生长；而在p53缺失或功能丧失性突变的细胞中，其疗效显著减弱。研究提出了基于p53状态和CAD表达水平的患者分层治疗策略：野生型p53且CAD高表达的肿瘤患者可能从DON治疗中显著获益，同时回答了为什么DON在肿瘤治疗中效果参差不齐的分子机制。

该研究首次揭示了p53的脱酰胺化修饰及其对肿瘤调控的影响，阐明了DON药物的双重作用机制，并为精准治疗p53野生型肿瘤提供了潜在策略。

复旦大学附属妇产科医院祁玥博士、复旦大学代谢与整合生物学研究院博士生谭梓峥为论文的共同第一作者；复旦大学附属妇产科医院及复旦大学代谢与整合生物学研究院PI王红艳教授、复旦大学代谢与整合生物学研究院青年副研究员卢磊为论文的共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01112-9

制版人： 十一

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