Life Metabolism丨棕榈酰转移酶DHHC5是维持肠道淋巴系统稳态与脂质吸收的关键调控因子

乳糜管位于肠绒毛中心，是转运乳糜微粒的关键结构，其功能障碍与多种疾病密切相关。目前关于乳糜管发育与功能调控机制的研究逐渐深入，VEGFR2被认为是其中的关键因子。VEGF-A介导的VEGFR2活化不仅在胚胎期淋巴管生成中发挥关键作用，还调控淋巴内皮细胞中“button-like”连接结构的形成，这一结构对于乳糜微粒进入乳糜管至关重要。关于VEGFR2在淋巴管内皮细胞中的活性和定位的调节机制尚不清楚。

蛋白质S-棕榈酰化是一种可逆的蛋白质脂酰化翻译后修饰，它有助于稳定蛋白质在膜中的定位及功能。此前研究显示棕榈酰转移酶DHHC5通过棕榈酰化特异性底物来调节脂肪组织中的脂肪酸吸收、心脏功能、突触可塑性和神经信号传导【1-6】。但是DHHC5在全身代谢和其他组织中的作用仍不甚清楚。近日，赵同金团队在Life Metabolism上发表题为DHHC5 regulates lacteal function and intestinal lipid absorption by maintaining VEGFR2 localization in lipid rafts的研究论文。该研究发现DHHC5是维持肠道淋巴系统稳态和脂质吸收的关键调节因子。DHHC5全身敲除（Dhhc5-IKO）小鼠及淋巴内皮细胞特异性敲除（Dhhc5-LECKO）小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性，由于淋巴功能障碍，它们均表现出肠道脂质吸收受损。机制研究表明DHHC5通过棕榈酰化新的底物CRYBG1（an actin-binding protein）从而调控VEGFR2在淋巴内皮细胞中的脂筏定位及下游信号转导。

研究团队首先构建了全身Dhhc5基因敲除小鼠（Dhhc5-IKO），发现Dhhc5-IKO小鼠可抵抗高脂饮食引起的体重增加。进一步分析表明，相较于对照组，高脂饮食的Dhhc5-IKO小鼠血浆中的甘油三酯、游离脂肪酸以及乳糜微粒水平显著降低，且乳糜微粒尺寸较小，另外其粪便中甘油三酯含量更高，小肠明显更长。这些结果说明全身敲除Dhhc5会引发肠道脂质吸收受损。

为确定Dhhc5调节肠道脂质吸收的靶点，研究者利用组织特异性Dhhc5基因敲除小鼠，排除了胰腺、肝脏和肠上皮细胞，最终证实DHHC5在淋巴内皮细胞（LECs）中发挥调节肠道脂质吸收作用。已知VEGFR2是LECs稳态的关键调控因子，研究者发现LECs中敲除Dhhc5或用2-BP（pan-DHHC5抑制剂）处理均可显著减少VEGFR2的脂筏定位，从而抑制VEGFR2信号转导。这表明淋巴内皮细胞中的DHHC5对VEGFR2的脂筏定位及信号转导至关重要。

进一步研究表明DHHC5并非直接棕榈酰化VEGFR2或其辅助受体neuropilin 1，而是作用于一个新的底物CRYBG1。DHHC5敲低可以直接降低CRYBG1的棕榈酰化， CRYBG1敲低则促进VEGFR2泛素化和溶酶体降解，显著降低脂筏上VEGFR2的含量，从而破坏VEGF-A诱导的VEGFR2信号传导。共沉淀试验进一步证实了DHHC5棕榈酰化CRYBG1是其与VEGFR2相互作用的必要条件。

本研究揭示了肠道淋巴系统中DHHC5棕榈酰化CRYBG1以维持VEGFR2的脂筏定位的分子机制，为脂质吸收和代谢调控提供了新的思路和见解。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf014/8110106

制版人：十一

参考文献

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[4] Thomas GM, Hayashi T, Chiu SL et al. Palmitoylation by DHHC5/8 targets GRIP1 to dendritic endosomes to regulate AMPA-R trafficking.Neuron73, 482-496 (2012).

[5] Brigidi GS, Sun Y, Beccano-Kelly D, Pitman K et al. Palmitoylation of δ-catenin by DHHC5 mediates activity-induced synapse plasticity.Nat. Neurosci.17, 522-32 (2014).

[6] Brigidi GS, Santyr B, Shimell J et al. Activity-regulated trafficking of the palmitoyl-acyl transferase DHHC5.Nat. Commun.6, 8200 (2015).

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