上海
【导读】化疗耐药性是影响胃癌（GC）患者治疗临床疗效的最重大挑战。
4月13日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer”，本研究中，研究人员报道了TMEM160可抑制胃癌细胞的铁死亡并诱导其化疗耐药性。从机制上讲，TMEM160 招募 E3 连接酶 TRIM37 促进 KEAP1 的 K48 连接泛素化和降解，从而激活 NRF2 并转录上调其靶基因 GPX4 和 SLC7A11 以抑制铁死亡。进一步的体外和体内实验表明，TMEM160 靶向与化疗联合使用对胃癌细胞的生长具有协同抑制作用，这种作用部分依赖于 NRF2。另外，TMEM160 和 NRF2 蛋白水平在胃癌组织中显著过表达，且二者共过表达是不良预后的独立因素。综上所述，这些发现表明 TMEM160 作为铁死亡的关键负调节因子，通过 TRIM37-KEAP1/NRF2 轴对胃癌的化疗耐药性产生重要影响，为胃癌患者提供了潜在的新预后因素和联合治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35
研究背景
01
胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡率中排名第三，严重威胁着人类健康。在中国，胃癌的早期诊断率显著偏低，这主要是由于缺乏全面的早期筛查项目，且五年生存率不足 30%，表明患者的预后极差。由于对化疗产生原发性或获得性耐药，多达 40% 至 60% 的患者会出现复发或转移，使得化疗耐药成为亟待解决的重大临床难题。因此，深入探究胃癌化疗耐药的分子机制以及准确预测化疗疗效，对于指导个体化临床治疗和改善预后至关重要。
铁死亡是一种新型的受调控的细胞死亡形式，与多种病理状况相关。KEAP1 作为底物适配体，将 NRF2 招募到 Cul3 依赖的 E3 泛素连接酶复合物中，导致 NRF2 被蛋白酶体降解。NRF2 作为转录因子，与 SLC7A11 和 GPX4 的抗氧化反应元件结合，抑制癌细胞中的铁死亡。KEAP1/NRF2 信号通路在胃癌组织中异常激活，然而，胃癌患者中 KEAP1 或 NRF2 基因的改变率非常低。因此，阐明控制 KEAP1-NRF2 通路的精确调节机制，可为癌症的发展提供新的见解，并可能成为胃癌的创新治疗策略。
TMEM160 在体内促进肿瘤生长和化疗耐药性
02
为了证实上述发现，研究人员在体内研究了 TMEM160 表达对胃癌生长和化疗耐药性的影响。研究人员用慢病毒稳定转染 BGC-823 和 HGC-27 细胞以敲低 TMEM160，并将 LV-shScr 和 LV-shTMEM160-#2 感染的细胞皮下植入 BALB/c 裸鼠体内。研究人员发现，与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤体积和重量显著降低。在利用胃癌患者原发肿瘤细胞成功建立的胃癌 PDX 模型中也获得了类似的结果。在瘤内注射 LV-shTMEM160-#2 慢病毒后，肿瘤生长受到显著抑制。与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长速度显著减慢，肿瘤体积和质量显著降低。此外，在 CDX 模型中，腹腔注射 5-氟尿嘧啶进一步抑制了 LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长。
靶向 TMEM160 可抑制胃癌生长并提高体内化疗敏感性
结论
03
这些发现确立了 TMEM160/NRF2 轴作为胃癌中一种新的预后和预测生物标志物系统，双高表达可识别出具有侵袭性疾病生物学特征和治疗耐药性的患者的一个独特亚群。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35
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