CSCO指南重磅更新！戈利昔替尼创新机制填补淋巴瘤领域治疗空白

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淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，严重威胁着人们的健康。4月15日-21日恰逢全国第31个肿瘤防治宣传周，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了新版《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2025版）》，为淋巴瘤的规范化诊疗提供重要指引。在此次指南更新中，戈利昔替尼（商品名：高瑞哲®）治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）由Ⅱ级推荐升级为Ⅰ级推荐。此外，指南首次推荐戈利昔替尼治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤（r/r NKTCL）患者，并提及戈利昔替尼针对PTCL维持治疗的探索。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种起源于胸腺后成熟T/NK细胞的非霍奇金淋巴瘤，其发病机制复杂、异质性强，常见亚型包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）等。PTCL患者生存预后差，复发风险高，且r/r PTCL患者的预后更差，中位总生存期（OS）仅5.8个月，3年生存率仅23%，中位随访38个月时，有70%的患者死亡。当前临床常采用挽救化疗治疗方案，化疗以外的药物仅有西达本胺，但预后改善有限，单药治疗r/rPTCL的客观缓解率（ORR）不足30%，中位无进展生存期（mPFS）仅有2.1个月，部分亚型存在治疗空白，亟需探索新型有效的治疗药物。戈利昔替尼通过创新机制，打破PTCL治疗领域“全球近十年无创新药”困局。

2024年6月，全球首个且唯一靶向JAK-STAT通路治疗PTCL的新药——戈利昔替尼，在中国首发获批上市。在4月戈利昔替尼即因突破性的疗效，作为纳入国家药监局优先审评程序的创新药，破格获得《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2024版）》推荐（Ⅱ级），并于同年11月被纳入新版国家医保药品目录。

靶向JAK-STAT通路，填补PTCL多亚型治疗空白

研究表明，几乎所有的T细胞恶性肿瘤都存在JAK-STAT通路异常，该通路是介导PTCL发生的重要信号通路，且覆盖的PTCL亚型最为全面。JAK家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1-STAT3通路异常激活是淋巴瘤发生的重要驱动因素，阻断JAK1-STAT3信号传导，成为了淋巴瘤的重要治疗靶点。戈利昔替尼是世界上首个且唯一靶向JAK-STAT通路治疗PTCL的药物，实现了PTCL全亚型覆盖，填补了淋巴瘤治疗领域的临床空白。

图1. JAK-STAT通路

由于JAK1与JAK2高度相似，在抑制JAK1的时候错误抑制JAK2会导致贫血、血小板和中性粒细胞减少等不良反应。因此，实现对JAK1的高选择性是靶向JAK-STAT通路治疗PTCL的关键。通过全新“两氢键一盐桥”分子结构设计，戈利昔替尼实现了对JAK1的高选择性（高于对JAK家族其他成员200-400倍），避免因抑制JAK2带来的不良反应，确保患者能够耐受有效剂量，从而更好地发挥抗肿瘤作用，并在很大程度上提高了临床治疗的安全性。此外，戈利昔替尼具有优异的药代动力学特征，在人体内的半衰期长达约50个小时，可对肿瘤进行持续强抑制。

图2.戈利昔替尼分子结构设计及特点

打破PTCL治疗瓶颈，实现更长生存、深度缓解

此次CSCO指南推荐升级，是基于戈利昔替尼一项单臂、全球多中心注册临床研究（JACKPOT8 Part B）。研究结果先后在ASH、ASCO、ICML等各大国际会议上进行口头报告，并且在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology，影响因子：54.4）杂志发布。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授表示：“JACKPOT8 Part B研究多次亮相世界顶尖学术舞台，充分体现了国际对戈利昔替尼的认可，对PTCL领域的贡献。”

该项研究显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL：随访至2024年2月，中位总生存期（mOS）达24.3个月，首次突破2年以上，是目前单药治疗r/r PTCL mOS最长的药物，为患者带来显著生存获益。经独立影像评估委员会（IRC）确认的ORR达44.3%，完全缓解（CR）率达23.9%，mPFS达5.6个月，均呈现2倍于既往靶向治疗方案的临床获益，为患者带来更深缓解。

图3. 戈利昔替尼与西达本胺疗效对比（非头对头研究）

此外，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了既往药物无法覆盖的PTCL亚型的治疗需求，填补了PTCL多个亚型的治疗空白。对于大多数尚无有效治疗手段的亚型（PTCL-NOS等），戈利昔替尼疗效显著；对于既往治疗方案疗效较好的亚型（AITL）来说，戈利昔替尼的客观缓解率更高，疗效更优。

图4.戈利昔替尼与西达本胺针对不同亚型PTCL的ORR

戈利昔替尼为口服给药，临床易管理。与同为口服给药的西达本胺相比，患者耐受性更好，因不良反应导致的停药率低（7.3% vs 16.9%），且整体安全性良好，主要不良事件为血液肿瘤药品常见的血液学不良反应，临床处理经验丰富，也适用于部分特殊人群，药物相互作用风险较低。

北京大学肿瘤医院朱军教授表示：“数十年来，PTCL新药研发相较B细胞淋巴瘤较为缓慢。戈利昔替尼是全球首款针对PTCL的口服JAK1高选择性抑制剂，具有良好的药代动力学特性，是唯一在PTCL有突破的JAK抑制剂，其独特的‘强效抑瘤、抗炎、免疫调节’三重机制为PTCL患者带来了新的治疗希望。”

戈利昔替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“快速通道认定”（Fast Track Designation，FTD），全球多中心注册临床研究（JACKPOT8 Part B）成功，有望进一步在美国和欧盟申报上市。

参考文献：

[1] Shi, Y., et al. Annals of oncology 26.8 (2015): 1766-1771.

[2] Song, Yuqin, et al. The Lancet Oncology25.1 (2024): 117-125

[3] Mirian Brink et al. Blood. 2022 Sep 1 ;140(9) :1009-1019

[4] Julie Vose et al. J Clin Oncol. 2008 Sep 1 ;26(25) :4124-30

[5] Bellei M et al. Haematologica. 2018 Jul ;103(7) :1191-1197

[6] Kevin L. Winthrop .2017 Nat Rev RHEUMATOLOGY, 13: 234-243.

[7] Thomas A. Waldmann, Jing Chen.Annu Rev Immunol. 2017 April 26; 35: 533–550.

[8]戈利昔替尼药品说明书

[9]西达本胺药品说明书

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