如何保护残余β细胞功能？IDF 2025前沿一览

*仅供医学专业人士阅读参考

在不可逆来临前：T1DM的早期干预如何搭建预防、控制、根治的阶梯？

撰文：吴樱

1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病，其特点是胰岛β细胞被自身免疫系统错误地攻击和破坏，导致胰岛素产生严重不足或完全缺失。随着对T1DM异质性及其机制的深入了解，研究者逐渐意识到，T1DM的发生发展受多重风险因素动态交织的影响，而针对不同阶段的精准干预将成为保护胰岛β细胞功能的关键。

在2025年世界糖尿病大会上，来自伦敦大学布利扎德研究所的Richard David Leslie教授通过剖析T1DM的异质性、风险因素网络及三级预防模型，系统梳理了胰岛β细胞保护的前沿研究进展。医学界特整理如下，以飨读者。

慢性疾病视角下的T1DM：

风险分层模型

Leslie教授首先指出，T1DM作为一种慢性疾病，其病理进程在临床症状显现前数年已悄然启动。在评估慢性疾病时，我们要认识到慢性疾病是可以与机体共存的，细胞、器官或生物体在这种疾病状态下依然能够维持生命，它并非一种完全破坏性的疾病。因此β细胞器功能障碍（BCOD）是可逆的，β细胞器衰竭（BCOF）才是不可逆性，这直接表明了早期预防的潜力。对于T1DM的风险评估，教授强调了显著的个体异质性，并提出了以下三大关键因素（图1）：

• 遗传因素：HLA基因型（如DR3/DR4）是核心遗传风险标志，高遗传风险者（如携带多个糖尿病相关自身抗体）通常进展更快。

• 非遗传因素：肠道病毒感染、早期体重指数（BMI）变化、胰腺体积缩小及外分泌功能障碍等，均在疾病诱导阶段发挥作用。

• 年龄差异：儿童期发病者多表现为胰岛素自身抗体（IAA）阳性且多种抗体共存；而成人起病者则以谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）为主；初诊时C肽水平相对较高，疾病进程更趋平缓。

图1 慢性病常见的风险分层模型

三级预防框架下的干预策略

Leslie教授提到，就像其他疾病一样，T1DM也可以考虑分为三个预防阶段：

1

初级预防：阻断疾病发生

主要关注那些与T1DM发病相关的风险因素，并通过干预来阻断疾病触发因素。

抗病毒疫苗：基于肠道病毒与1型糖尿病的强关联，北欧一项肠道病毒疫苗的研发已进入Ⅱ期，初步数据显示其可降低高危儿童抗体转化率。会上一位专家发问：“病毒与T1DM的因果关系仍存争议，若疫苗仅覆盖部分血清型，是否会导致其他病毒亚型填补生态位？”Leslie教授坦言，这恰是当前研究的盲点，“我们需要更全面的病毒监测网络，而非孤立的病原体狙击”。

诱导免疫耐受：口服胰岛素尝试虽未在早期研究中显效，但最新亚组分析揭示了曙光：在基线高滴度IA-2A阳性群体中，口服胰岛素组疾病风险降低40%。Leslie教授表示这提示我们，初级预防需要精准分层——就像抗癌药需要生物标志物，T1DM干预也需找到个体化标签。

2

次级预防：延缓临床进程

当疾病诱导已经发生，但尚未出现明显的临床症状。在这个阶段，要尝试通过治疗手段来修改疾病的进程，以减缓或阻止其向临床阶段发展。

• Teplizumab：是获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款用于延缓T1DM高危患者发病时间的药物，目前也被研究用于新诊断的3期T1DM。在多抗体阳性高危人群中实现中位32.5个月的发病延迟。同时研究显示，该药可有助于保留3期1型糖尿病新诊断的儿童和青少年患者的β细胞功能，在两年内显著减缓新发T1D患者β细胞功能下降。值得注意的是，疗效存在异质性——HLA-DR4阳性亚组获益显著（图2）。

图2 HLA-DR4阳性亚组获益显著

会上针对这个药物也引起了热烈的讨论，也有学者提到Teplizumab是一种非常昂贵的免疫疗法，每位患者年均10万美元的治疗成本，远超出了普通人和医保的可接受能力。对此，Leslie教授回应道：若推迟T1DM发病5年，每位患者可节省约60万美元的并发症治疗费用，但医保体系能否承受前期投入，仍是全球性难题。

Leslie教授指出的Teplizumab疗效的异质性——HLA-DR4阳性亚组获益显著，而阴性亚组则几乎无响应，这进一步印证了T1DM本质上是由多种亚型构成的复杂疾病。“过去我们常抱怨药物无效，或许只是因为我们未找到适合该药物的人群”。专家们现场讨论认为，“未来所有临床试验在设计时都应预设生物标志物亚组分析，以避免可能错失真正的治疗突破”。

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三级预防：保留残存β细胞功能

三级预防阶段，患者已经出现T1DM的临床症状。此时，针对已确诊患者，维持残余β细胞功能是三级预防的核心，从而减少并发症的发生，提高患者的生活质量。

• 维拉帕米：作为钙通道阻滞剂，维拉帕米的“跨界”应用成为焦点。这款老药通过抑制β细胞应激分子TXNIP，在Ⅱ期试验中显著延缓C肽下降（图3）。发表在

  JAMA

  的一项研究显示在新诊断T1DM的儿童青少年患者中，维拉帕米能显著延缓β细胞功能的下降速度，其Ⅲ期结果值得期待。

图3 维拉帕米显著延缓C肽水平下降

T1DM异质性：

贯穿全程的精准医学命题

“所有争论的核心命题最终聚焦于异质性。”Leslie教授总结，“从口服胰岛素到Teplizumab，临床研究反复证实：1型糖尿病的治疗敏感性受到多维因素的精细调控。”

在基因层面，HLA分型不仅决定了疾病的易感性，还直接影响了免疫调节药物的应答效果；在免疫层面，自身抗体谱，尤其是IA-2A滴度，可作为预测治疗反应的重要生物标志物；在细胞层面，β细胞的应激状态，如内质网应激指标，与药物疗效密切相关。

如何将前沿的科研成果转化为实用的临床工具？会场一位基层医生坦言道：“目前，大多数儿童T1DM的发病年龄大约在1至2岁左右，治疗窗口期非常短暂。我们对这些新兴的治疗药物尚不熟悉，而单克隆抗体等疗法仍处于试验阶段，这导致许多孩子可能错过最佳治疗时机。”

对此，Leslie教授表示，这确实是所有医疗工作者面临的一大挑战，因为治疗窗口期实在太短。他提到，自己曾有一项研究发现，一个被诊断为T1DM的孩子在出现症状后，通常会去看两次全科医生。这提示我们，加强全科医生的教育至关重要。通过提高他们对早期T1DM症状的识别能力，可以更早地引导患者接受专业诊断和治疗，从而增加治疗成功的可能性。”

Leslie教授强调了我们目前面临的真正问题：缺乏有效的干预措施来阻止或逆转β细胞的衰退，为这些年轻的患者提供更好的治疗选择。因此在疾病修饰领域，T1DM同样有望迎来同等重大的突破：

• 预防性治疗的普及化：随着成本的下降和预测模型的优化，Teplizumab等药物有望从“高危人群专用”走向更广泛的患者群体。

• 联合治疗策略：免疫调节剂（如抗CD3抗体）与β细胞保护剂（如维拉帕米）的序贯或同步使用，可能产生叠加的治疗效应。

• 超越免疫视角：肠道菌群干预、应激通路调控，甚至人工胰腺再生技术，正在实验室中孕育着下一代疗法。

以连续血糖监测（CGM）的演进为类比，从尿糖试纸到实时CGM的技术飞跃，已经彻底改变了糖尿病的管理方式。最终目标是让T1DM成为一种可预防、可控制的慢性病，甚至有可能实现彻底根治。终极答案或许并不存在。但至少在今天，技术已经能够让更多的孩子带着更好的β细胞成长。

责任编辑｜小林

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