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中国的mRNA肿瘤疫苗,向何处突围?

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属于mRNA技术的春风,眼看着再度吹起。

大洋彼岸,曾在大流行中风头无两的Moderna,近期宣布2027年有望推出首款肿瘤mRNA疫苗;海的这边,Biotech云顶新耀则透露,其个性化肿瘤疫苗已完成首例给药,通用型肿瘤疫苗申报FDA IND。

后COVID-19时代,mRNA领域亟需一场伟大的全面胜利,为自己接下来的前景证明。而肿瘤疫苗这个曾几度受挫的大药市场,显然成为不少玩家的优选项。

随着探索推进,产品商业化节点近在眼前。但想要从中分一杯羹,仍需厘清一些关键问题。

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新的叙事

有目共睹,是COVID-19将mRNA疫苗技术从概念推向大规模市场应用,催生了一大批“新神”。

例如,被辉瑞相中的BioNTech,后来确实让它赚得盆满钵满。2022年,凭借COVID-19 mRNA疫苗,辉瑞揽获高达378亿美元的营收。Moderna也不例外,在其产品的推动下,同期录得184亿美元销售额。

问题在于,COVID-19终究是过去了。

2020年以来,行业见证了太多棋差一招、满盘皆输的案例。就连辉瑞、Moderna这些抢滩成功者,也不得不在瘟疫之后,在财报和股价的压力下,考虑巨轮的转向。

尽管Biotech陆续出清,一批被高高捧起的明星公司迅速销声匿迹,但这大概并非mRNA技术的问题。事实上,2024年,Moderna就成功推出了RSV mRNA疫苗,为自己打开了第二条销售增长线。

只不过,比起COVID-19来说,RSV能给到Moderna的空间还是太小了,mRNA产品也仍需更多的突破,例如在抗肿瘤市场。

mRNA灵活高效的模式,更容易应对肿瘤的抑制性和个体的差异化,在其他技术手段无法介入下形成的天然空窗,mRNA肿瘤疫苗顺其自然成为企业的着力点。

有专家学者指出,mRNA技术是进一步补充肿瘤治疗武器库的后备力量。肿瘤免疫治疗近年来非常火热,CAR-T细胞疗法、PD-1已经走入公众视野,但它们只对一部分肿瘤有效,例如CAR-T目前主要治疗血液瘤, PD-1对肺癌仅有20%左右的疗效。如果想进一步扩充肿瘤治疗的武器库,需要肿瘤疫苗等新技术,“目前有很多肿瘤疫苗已经进入临床试验阶段,前景还是很好的”。

尽管暂时无法和巨人比肩,纵观国产mRNA肿瘤疫苗赛道,亦是一派百舸争流。

年初至今,国产mRNA疫苗企业相继迎来里程碑事件:


• 1月,北京启辰生生物首款治疗原发性脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC肿瘤疫苗正式启动I期临床试验的患者入组工作;


• 3月6日,云顶新耀个性化肿瘤疫苗EVM16完成首例给药;


• 3月10日,新合生物依托AI技术研发的个性化新抗原治疗性mRNA疫苗XH001临床试验申请获CDE受理:


• 3月下旬,星锐医药个性化肿瘤疫苗STR-V005完成首例患者给药;3月24日,云顶新耀通用型现货肿瘤治疗性疫苗EVM14获FDA IND批准。


国内mRNA肿瘤疫苗主要在研企业(数据来源:公开资料)

国产mRNA肿瘤疫苗已经拉开竞跑序幕,如何实现从跟跑到领跑,更考验企业的底层技术。

2

技术为王

可以确定的是,mRNA疫苗相较于传统癌症疫苗有着显著优势,包括高效诱导保护性免疫反应、副作用较低且生产成本更低。

但mRNA疫苗成药,面临着两个关键性问题:稳定性差、体内递送困难。

首先,mRNA作为长的单链核苷酸,序列非常不稳定,容易发生断裂,在质量控制和生产上难度颇高。其次,因为它的不稳定性,极易被人体内和空气中的RNA酶降解,如何稳定地将其递送至靶细胞成为另一难点。

新合生物自主研发的核心平台NeoCura AI ALPINE通过整合肿瘤基因组学、转录组学及蛋白质组学数据,结合干湿实验闭环验证,将新抗原预测能力提升至行业领先水平,为个性化治疗奠定了技术基础。并依托AI与RNA技术深度融合的创新模式,成功攻克了新抗原预测精度、mRNA递送系统稳定性及规模化生产等关键挑战。

攻克底层技术,并转化为自己的专利,正在成为行业共识。

靶向递送系统是mRNA技术产业化的关键一环,也是该领域新药研发中最容易出现的“短板”之一。为打破LNP递送系统的国际专利壁垒,威斯津生物首创新一代mRNA递送系统。

威斯津生物联合创始人宋相容称,新一代mRNA递送系统通过多氮可电离脂质替代已上市的LNP中的单氮可电离脂质,结合中心组合设计策略,进而提高LNP的靶向性、体内安全性和贮存稳定性,开创出mRNA药物递送的全新技术。该技术于2023年8月获得美国专利授权;2024年,多氮可电离脂质再获中国发明专利授权。

站在中国生物医药的DeepSeek时刻,AI理所当然成为兵家必争之地。

mRNA技术背后所涉及的巨量蛋白、基因、转录和代谢组学数据,天然地和AI做一个强有力的结合。AI辅助抗原设计和序列优化对疫苗的蛋白表达量、细胞免疫、体液免疫水平,疫苗的有效性、稳定性、成药性、专利保护性,以至于最后的临床数据,和真实世界保护效力和安全性,起到至关重要的作用。

有业内专家直言,对于小分子研发来说,AI是个可选项,但对mRNA尤其是肿瘤疫苗,AI是个必选项。

这也体现在新合生物不久前获批临床的XH001注射液。该疫苗通过高通量测序技术对患者样本进行深度突变谱分析,再运用自主研发的NeoCura AI ALPINE肿瘤新抗原预测平台筛选高免疫原性新抗原序列

也正是在AI技术加持下,云顶新耀突破mRNA序列设计优化、高效递送系统构建等关键技术瓶颈,推动mRNA肿瘤疫苗进入临床阶段。

公开资料显示,云顶新耀自主研发的“妙算”系统(EVER-NEO-1)已迭代至第三代。通过深度学习优化mRNA序列设计,将传统18个月的研发周期压缩至数月。其新抗原预测准确率甚至超越国际顶尖机构,在临床前模型中免疫原性捕获率高达79.3%。

3

路径之辩

在支付体系与商业化的双重枷锁下,mRNA企业天然要面对肿瘤治疗的个体化需求与高昂的成本之间的矛盾。个体化和通用型两种策略,便成为商业化博弈下不同的路径体现。

个性化定制和通用型设计是目前mRNA肿瘤疫苗开发比较主流的思路。具体而言,个体化肿瘤疫苗针对单个的病人,确定新生抗原后使用mRNA技术进行编码,最后回输到病人体内达到治疗的目的。而个体化肿瘤疫苗制备过程长,且成本过高,所以产生另一种思路,即通用型肿瘤疫苗。

个性化新抗原肿瘤mRNA疫苗因精准靶向个体肿瘤特异性抗原,成为精准医学的候选者,但在实际应用中面临新抗原鉴定的复杂性和资源消耗,从而限制其广泛应用。

基于此,通用型疫苗开发策略为癌症免疫,提供了一种广泛适用的潜在治疗框架——不仅能够省去冗长的抗原鉴定筛选过程,进一步缩短治疗周期,还有望通过选择临床常见的病原体抗原,惠及更广泛的癌症患者。

但是,个体化和通用型二者并不割裂。

Pivotal bioVenture管理合伙人柳丹认为,几乎没有企业可以从头完全避开对个体化肿瘤疫苗的探索,只有积累足够多的样本数据才能为通用型肿瘤疫苗做准备,通用型肿瘤疫苗是未来的主流趋势。

他从产业逻辑角度分析,个体化肿瘤疫苗因为个体肿瘤抗原免疫特性的区别,潜在市场较为有限,且研发成本过高会影响其商业化后的可及性。通用型肿瘤疫苗潜在市场更为广阔,但在广谱抗原的选择上需要研发者做“数学题”,如何选择药物覆盖的抗原表达。

“从个体化走向通用型是趋势,这需要一个过程。”柳丹表示,在这个过程中,现货型肿瘤疫苗或许是个不错的探索,“现货型主要强调的是常规药物的逻辑,患者来了就能打,不需要等待生产时间。通用型一般对应的是个性化,前者是对某群肿瘤类型或者携带某些个突变的患者都可以使用的,后者针对个人定制。”

从理论上讲,现货型肿瘤疫苗靶向多种肿瘤相关抗原,适用范围更广,可以针对多个癌种且适用于不同阶段的癌症患者,而由于批量生产成本也会低很多,甚至可能低于单抗药物,因此颇具竞争力。

由于识别肿瘤特异性突变并预测个别HLA等位基因对应新表位的高难度,全球现货型mRNA肿瘤疫苗研发仍处于早期阶段。Moderna、BioNTech等巨头多处于I/II研究阶段,进展缓慢,国产进展也均处于早期阶段。

不过,另一方面,这意味着国产企业几乎与海外巨头站在同一起跑线。正如宋相容所言,“follow只会让别人抢占先机,只有自己做First-in-Class、做全球首创,才有机会获得话语权并构建核心竞争优势。

市场上尚未出现肿瘤mRNA疫苗,业内共识是,这属于时间问题。在第二届国际生物科技创新与投资大会上,mRNA企业创始人回爱民接受同写意论坛发起人程增江的现场访谈时表示,“整体来说,我觉得有个四五年时间,mRNA肿瘤疫苗会实现上市突破。”

结语

当一把万能钥匙出现时,没人会拒绝它的诱惑。

肿瘤mRNA疫苗的研发是一场漫长的马拉松,也是一场接力赛,赛道里奔跑的选手们远没有撞线。

在生物医药周期冷热交替中,mRNA企业更应锻造前瞻的战略眼光和强大的执行落地能力,在工具革命与思维跃迁双重共振下,迎接属于自己的春暖花开。

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核药的发展现状与未来

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