上海
慢性肾脏病（CKD）是全球性重要公共卫生问题，有着较高的发病率和死亡率。肾脏纤维化是CKD进展至终末期肾衰竭的共同途径，其主要特征包括细胞外基质异常沉积，肾小管萎缩，间质慢性炎症等【1】。尽管对肾脏纤维化的发病及机制已有广泛研究，临床上仍缺乏有效的治疗靶点及药物。蛋白的错误折叠与异常聚集与一系列神经退行性疾病密切相关，例如阿尔茨海默病、帕金森病等。朊蛋白存在正常折叠（PrPC）与错误折叠（PrPsc）两种形式，其中前者主要参与调节在神经系统发育、记忆形成等生物过程，后者主要在疯牛病等朊病毒疾病中发挥重要作用【2】。此外也有研究发现PrPC在肾脏疾病人群中的尿液及血液中表达上调【3】，但是PrPC在肾脏疾病如何发挥作用，其聚集形式是否与疾病相关尚不清楚。
2025年4月16，南方医科大学南方医院肾病中心聂静团队与天津医科大学陈宇鹏团队在Science Translational Medicine以封面文章的形式发表题为
Condensation of cellular prion protein promotes renal fibrosis through the TBK1-IRF3 signaling axis的文章，研究发现肾脏PrPC蛋白水平在CKD患者及小鼠模型中均显著升高，该蛋白可通过相分离机制激活TBK1-IRF3信号轴，促进肾脏纤维进展。TBK1抑制剂Amlexanox能够有效减缓疾病的发展，可作为肾脏纤维化的潜在治疗药物。
作者首先在110位CKD患者肾活检组织标本中检测PrPC表达水平，包括局灶节段性肾小球肾炎、膜性肾病、IgA肾病、慢性小管间质肾炎及狼疮性肾炎的患者，发现PrPC在近端肾小管表达显著上调，并与CKD患者eGFR下降、肾间质纤维化程度呈正相关。团队随后证实特异性敲除近端肾小管的PrPC有效延缓小鼠肾脏纤维化的进展。进一步研究发现，在小鼠肾小管上皮细胞中，PrPC通过其相分离能力招募并激活TANK 结合激酶 1（TBK1），促进干扰素调节因子3（IRF3）磷酸化并入核，驱动纤维化基因表达。
TBK1抑制剂Amlexanox是FDA批准的用于治疗哮喘的药物【4】。作者在单侧输尿管结扎、缺血再灌注损伤、腺嘌呤、以及马兜铃酸诱导的肾脏纤维化模型中证实Amlexanox能减轻肾脏小管损伤，减少基质胶原沉积及免疫炎症，改善肾功能。
综上，该工作揭示了PrPC在外周器官的病理生理学作用，发现PrPC通过相分离能力激活TBK1-IRF3信号轴，促进肾脏纤维化进展的分子机制。TBK1抑制剂Amlexanox可能成为肾脏纤维化新的治疗药物。（图1）
图1 模式图
南方医科大学南方医院肾病中心的聂静教授及天津医科大学表观遗传学协同创新中心的陈宇鹏教授为通讯作者。南方医科大学南方医院的博士研究生龙潭潭及马圆媛，天津医科大学基础医学院的博士研究生陆玉妹及宋艳东为该工作的第一作者。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj9095
制版人： 十一
参考文献
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