回应5大争议，谁来打开类器官和器官芯片的黑箱子？

文 | vb动脉网

4月10日，FDA 宣布“逐步淘汰动物实验”的计划，指出将采用“更有效、更与人类生理相关（human-relevant）”的新技术方法（New approach methodologies，NAMs），以逐步减少、优化或可能替代对动物实验的强制要求。NAMs包括基于AI的毒性计算模型、细胞系计算模型以及类器官（Organoid）和器官芯片（Organ-on-a-chip）。

这一具有突破性的监管政策将率先应用于单克隆抗体的安全性评价，并将立即开始用于研究性新药（IND）申请，鼓励纳入NAMs数据。早在2022年8月，FDA就已批准了全球首个完全基于器官芯片临床前数据的新药IND申请。

实际上，此次监管政策的落地是对于已批准法案的回响——2022年6月，《2022年食品和药品修正案》通过，首次将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床实验评估体系纳入法案，器官芯片和细胞模型、计算机建模以及动物模型等视为同等重要的研究手段。2022年9月，美国通过《FDA现代化法案2.0》，取消了《联邦食品、药品和化妆品法》中要求新药在人体临床试验前必须进行强制性动物测试的长期规定，允许使用先进的非动物方法，如细胞检测、器官芯片、计算机建模和生物打印。2024年12月，美国参议院全票通过FDA现代化法案3.0，强制要求FDA在法案通过的6个月内更新其管理规章，以推动FDA现代化法案2.0的实施。

新政颁布后，全球社交媒体迎来一波大众反对声浪，也有专家公开怒批，认为“这样不负责任的举措具有严重的破坏力，会导致生物制药业的混乱”。公告次日，模型动物CRO企业应声暴跌，“猴茅”昭衍新药A股一字板跌停，港股盘中一度重挫逾18%。

洪流之下，喝彩声与唱衰声此起彼伏。对此，动脉网接触到三家类器官/器官芯片新锐，聊了聊动物实验“替代”、标准化、合作出海等的思考。

核心观点一览：

“最早在年底或2026年，更细则的指导方案与共识性标准将出台，或将独立性评价、安全性评价、功效性评价等多个方向。器官芯片角度上，应用于毒理评价的肝脏单器官芯片可能成为最快获得FDA认可、推广的药物开发工具。”

“相比Biotech，国内中医药企业对器官芯片的接纳和欢迎程度更高。”

“我们已经与一家全球健康科学解决方案龙头公司签订OEM协议，成为其器官芯片及三维细胞等耗材方案供应商。”

“反对的声音认为AI+类器官、器官芯片的发展仍不够完善。但如果传统动物实验的可靠性是80分，当前通过新方法也能达到80分，还更简洁、高效、成本低、没有动物伦理问题，这就已经是新技术的一次胜利了。”

争议一：对动物模型的“替代”还是“补充”

类器官（Organoids），即成体干细胞或多能细胞进行体外三维培养，发生细胞定向分化，自组装为器官样结构，形成具有一定空间结构、多种细胞类型、能模拟真实器官功能的细胞群。与传统的2D细胞培养模式相比，其3D细胞图像更接近细胞真实形态，可以更好地模拟复杂结构和功能，为疾病研究、药物开发、临床诊疗提供更精准可靠的实验模型。

器官芯片（Organoid-on-a-chip）及微生理系统（Microphysiological systems）则是基于类器官概念的生物工程学延伸，是一种基于微流控和细胞工程的仿生技术。本质上，器官芯片是一种微型细胞培养装置，利用核心微流控芯片平台实现逆向仿生，高通量、精准调控复杂的生理环境（如微环境、组织界面等），在体外培养出人体微型器官动态，实现器官关键功能，进而应用至动态监测、高通量药物筛选、细胞形态学分析等。

对于动物实验实现替代的核心，首先是类器官和器官芯片的培养基础——人源化细胞。因更贴近人类生理特性，能更准确地模拟人体反应，从而减少跨物种差异带来的实验偏差。FDA最新发布的《减少动物实验的路线图》中强调，减少临床前动物实验的核心原因之一，是90%以上看似在动物上安全有效的药物未能获得FDA的批准，甚至部分药物对人体是致命的，凸显了人类与其他物种的生理差异。

“器官芯片在最初的研发设计阶段，就是与人体器官的结构、最小单位功能的体外仿生，以器官功能数据验证其有效性。芯片结构和设计路径上各家有所差别，但人源化和对标人体是类器官和器官芯片研发的底层逻辑，”骆华生物创始人、CEO苗春光谈到，“很多人会问我，器官芯片验证效果和动物比较起来怎么样，它们是无法进行类比的。”

因此，在人源性的生物药上，动物模型的免疫原性问题，可能反而造成对真实结果的困扰。尤其，这一困扰不仅可能导致毒理结果的失效，还可能阻碍了一些原本应当推进至临床的分子。

国内首家“类器官+AI”创新靶向药研发公司希格生科创始人、CEO张海生认为，“为什么对动物实验的替代要从单抗开始？一是作为人源蛋白的单抗，免疫原性问题在人体上较少，而理论上在动物模型发生概率更高，这意味着传统方案的弊病突出；二是单抗药物的自身系统毒性较为其他疗法较低，工业化水平也较高，试点风险可控。”不仅如此，在单克隆抗体安全性方面，类器官/器官芯片可以在可控的人类微环境中评估靶向和非靶向效应。

FDA指出的另一核心原因是，开发一款单抗一般需要使用144只非人灵长类动物，随着非人灵长类动物近年价格飙升，采用更多、更新的预测方法能够加快药物开发时间和减少药物研发成本。相比之下，器官芯片在高通量、大规模上优势明显，由此带来模型支出和时间的双重成本降低。苗春光提到，“如果把一个芯片等同于一只小鼠，我们能在一张芯片做到40个样本，相当于把现有的通量提高了40倍。”

耀速科技联合创始人、CEO谢鑫指出，高通量体现在同一芯片或同一国际标准尺寸下，能够培养多个类器官或模拟相应的器官功能，从而高效、快速地对大量药物进行早期筛选，从而提高MNC的研发效率。进一步地，器官芯片大规模运用后生成的高质量临床前数据库，深度结合AI，能够搭建起更准确的药物疗效与安全性评价模型。

但作为药物研发工具，类器官和器官芯片的破局最早在动物模型建不出来或建出来不稳定的临床前实验市场，如部分特殊的肿瘤、罕见病、神经系统疾病。

以全球首个基于“器官芯片”临床前数据获批IND的新药为例，2022年2月，原研方哈佛大学Wyss研究所的Don Ingber教授（器官芯片发明人，美国三院院士），白海清博士（现耀速科技联合创始人）与司龙龙博士（现中国科学院深圳先进院研究员，耀速科技器官芯片联合实验室主任）共同主导利用肺脏芯片发现了Azeliragon可以显著阻断引起炎症的各种细胞因子的产生，被FDA直接批准了针对炎症性肺病二期临床试验的IND。

同年6月，赛诺菲应用了器官芯片公司Hesperos利用诱导性多能干细胞（iPSC）分化形成的运动神经元和Schwann cell构建的器官模型，拿到了FDA第二个利用器官芯片数据的IND。这也是第一个准确模拟两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病生理特征的罕见病芯片模型。

“类器官芯片并不是一上来就和动物模型抢市场，而是补充空白领域，一步步验证有效性，到当下、未来实现逆袭。”苗春光指出。从2022年被认可为“独立的药物非临床实验评估体系”以来，器官芯片及相关NAMs从法案上已经可以完全跳过动物实验。而当前监管细则落地后，NAMs的优先级将高于动物实验——《路线图》中提到，1～3 年内，利用国际现有数据，减少重复动物实验，将单抗动物实验周期从6个月缩短到3个月。建立NAMs数据库，同时鼓励企业提交NAMs数据，试点替代动物实验，并给予优先审评等的奖励措施。5年内的长期目标是将NAMs数据库形成默认标准，在NAMs无法解决科学问题时才采用动物实验。

不过，三位从业者对“完全替代动物模型”均保持观望态度：短期内，NAMs要打下动物模型及实验的市场是不太现实的。更可能的情况是，类器官及器官芯片市场增长率会迎来提升，大型药企与CRO布局增加，并继续探索与动物模型等传统方法共存的综合评价体系。

谢鑫说：“除非用人替人去做临床前实验，不然任何的临床前模型都各有长处和缺陷。比如器官芯片无法替代动物模型在行为学习等的评价指标。最好的方案是，应用多种技术手段，相互验证，构建一个综合性、降本增效的临床前药物开发体系。”

争议二：作为药物开发工具，尚未肃清的标准化在哪里？

从落地性来看，此次FDA的公告及路线图已经从指向性法案落点到包含试点药物、奖励措施、阶段性方案的短期执行计划，可以被看作是FDA将NAMs向常规性IND申报、审批的推进。

2023年起，耀速科技作为唯一一家高通量器官芯片公司，参与由FDA、EPA以及十多家跨国药企共同发起的全球最广泛和最权威的OASIS Consortium，进行下一代临床前药物毒性预测工具开发合作项目与标准制定工作。

谢鑫指出，“最早在年底或2026年，更细则的指导方案与共识性标准将出台，或将独立性评价、安全性评价、功效性评价等多个方向。器官芯片角度上，应用于毒理评价的肝脏单器官芯片可能成为最快获得FDA认可、推广的药物开发工具（DDT）。”最近，一款人类肝脏芯片被纳入FDA的创新科学与技术促进新药（ISTAND）试点计划，评估用于预测药物诱导的肝损伤（DILI），数据显示，其正确识别了87%导致患者肝损伤的肝毒性药物。

可以看出，药物开发工具（Drug Development tool，DDT）的资格认证将是FDA对类器官/器官芯片模型应用的“准入门槛”。在规定的使用背景下，获得资格认证合格的DDT可以在药物开发和监管审查中直接用于相应申请场景（如IND申报），无需FDA重新考虑和确认其适用性。也就是说，对于NAMs产品而言，DDT资格认证即为“通关文牒”。

对于监管方而言，药物开发工具只是一个“黑箱子”，不需要高度标准化——例如类器官或器官芯片的尺寸大小、自动化流程、芯片均匀性等，也并不非常关注各家公司的技术路径、微流控设计等差异，只要输出端的结果能够满足一些基本标准和审评结论。换言之，类器官及器官芯片是高度结果导向、应用导向的。

这些行业标准的制定正在迅速推进中。谢鑫认为，这一标准将聚焦3个方向：

● 类器官/器官芯片需要使用人源细胞培养，在该体系中存活超过一定周期，且能够实现与人体体内器官/组织相近的生化指标、功能验证等。

● 采用现在已经上市的药物对类器官/器官模型进行对照实验（阳性/阴性对照），实验数据的精确度上能够媲美、超越动物模型。

● 实验数据与临床试验结果对比，提示其有效性和准确度，以验证其对人体实验结果的预测性。

以希格生科自研的心脏类器官为例，张海生及团队收集120多个FDA批准上市的或者完成II期临床的药物的真实的病人心脏毒性数据，将临床前毒性结果与二期临床心脏毒性进行对比，发现临床前现有心脏毒性预测的金标准“hERG”在与临床病人真实心脏毒性准确率很低，仅有40%左右。“准确率低的问题不能完全归结于传统实验方法（2D细胞模型）或动物模型，比如hERG指标只能指征钾离子通道”。

于是，团队自主研发了可以规律跳动的、具有心房心室结构的心脏类器官模型，其生成的大量跳动的影像学数据可以被用以进行AI模型训练，从而通过输出虚拟的心电图信号判断是否有心脏毒性，推出AI+心脏类器官的药物毒性测试模型，药物盲测准确率可以做到约85%。

争议三：真的有药企买单吗？

更值得关注的是，张海生提到，基于类器官+AI模式，希格生科正在与头部药企接触，或将建立深度合作。骆华生物的全链条方案、试剂耗材也已与海外药企达成协议。耀速科技则在今年与赛诺菲、辉瑞等Global药企建立了商业合作。

谢鑫指出，“据我的观察，全球前二十药企都已经布局类器官/器官芯片的新型工具。他们最看重的是要通过高通量，降低大规模药物筛选的成本。其次，通过AI+等方式进一步赋能，提升模型预测和评估的准确性。”

从支付意愿上看，MNC为新技术买单的能力一定更高，而在缺乏明确监管标准的情况下，Biotech为此付费的投入一定是有限的，这也是新工具必然面临的问题。不过，对于类器官/器官芯片研发型企业而言，合作MNC以获得市场认可、打响品牌口碑才是当务之急。

2023年，罗氏宣布成立人类生物学研究所（IHB），专注于推进类器官等人类模型系统领域的研究，加速药物研发。IHB不仅要建设成250人的队伍，还请来了类器官的鼻祖Hans Clevers教授，成为MNC中首个重金押注该技术的医药巨头。

2024年底，默克收购类器官开发公司HUB Organoids Holding B.V.。

具体来看，药企对类器官/器官芯片的应用主要集中在两大方向：

■ 当前阶段，聚焦对临床前管线的二次验证

帮助药企筛选掉在动物试验中安全性和有效性良好，但可能在临床阶段出现问题的管线。这主要是基于类器官、器官芯片对于人体组织功能、微生理环境的尽早模拟，降低管线推进临床阶段后的失败风险，可能减少高达数十亿美元的研发成本。

同样的“double check”也可以反向应用于一些多项指标优异，仅有某项指标不佳的管线，进一步评估是否放弃/推进管线临床。

■ 结合AI赋能新药研发，探索药效学评价、新型疾病芯片模型、多器官芯片等

耀速科技结合高通量器官芯片，细胞形态学、多组学分析方法、计算机视觉技术，自动化地产生细胞三维高内涵生物图像，搭建三维细胞形态学数据库，构建出细胞形态、基因簇，和化合物结构之间相互作用的复杂网络，进行老药新用（Drug Repurposing）与新药预测开发。

希格生科“类器官+AI平台”，在药物发现与设计中深度合作晶泰科技“基于深度神经网络的ADME/T预测及筛选”，设计并合成了一批具有强活性的候选分子。结合早期AI设计、优化与初筛，希格生科利用类器官疾病模型迅速推进药效评价，并根据开发的伴随诊断分子标志物进行目标病人筛选，达成可预测的高响应率，把药物管线在临床阶段可能遇到的问题提前到临床阶段解决。

骆华生物已独立构建包含2000余例、10余种临床常见癌种、30余种分型的肿瘤样本和正常组织的类器官生物样本库，自主研发全层皮肤芯片、肺芯片、肝芯片、肠芯片等多种芯片模型。同时，骆华生物正在研发尚未攻克的病理模型芯片，探索多个单器官芯片串联的可能性，如涉及三层肾小球过滤机制的高尿酸血症等。

争议四：关税战、细胞进出口限制下，出海有哪些可能的合作模式？

在出海方面，全球各国对于人源性细胞及干细胞进出口均设置重重限制。与此同时，美国近期对于先进生物技术设备出口限制，也大大影响了相关生命科学上游产业端合作。对此，三位从业者均抱有审慎态度，认为细胞进出口等限制对类器官/器官芯片的合作影响有限。

耀速科技在美国建立研发中心和FDA、MNC项目交付中心，在中国则与晶泰科技合作推进实验室自动化产线建设，细胞与数据相互不跨境，应用本地细胞来源进行研发工作。骆华生物的产品出海则更聚焦上游，如进出口不受限制的培养基等类器官耗材，“不含细胞的芯片本身出口不受限制，因此跨国的技术合作、解决方案合作不受影响。”此外，涉及细胞进出口的出海业务和全球交流，在国内相关审批下是存在足够空间的。

从合作模式来看，涉及药物研发、化妆品毒理、肿瘤药敏检测等多个应用方向，可以概括为7种合作模式。根据发展路径、定位与商业化方向的不同，各个类器官/器官芯片公司的合作方式也各有差异。

■ 与大型药企合作，开发定制化的器官模型/疾病模型/AI智能化体系

license的产品如单器官芯片、多器官芯片组成的单疾病模型、AI+模型的整套技术体系方案。合作对象通常为大型MNC、国内大型药企、有一定市场规模的Biotech。在这一合作模式下，药企需要有能够熟练使用模型的临床前实验人才，因此在合作成本、团队成本上都相对更高。

■ 自主研发类器官/器官芯片的标准化产品，直销/经销给药企及生命科学企业

从芯片模型，到全产业链中的培养基、活细胞工作站等的全链条产品。相对于定制化需求，标准化产品的应用场景更为广泛，包括需要3D细胞培养的科研、生命科学方案研发等。

■ 基于自研模型产品、AI相关智能分析平台，提供CRO及相关科研服务

服务端，类似CRO的研发外包和验证外包是类器官/器官芯片企业的重要收入组成。相比定制化芯片或买入整套筛选体系，外包模式在人才成本、技术专利成本、短期时间成本上都更低。

■ OEM（原始设备制造商）模式，合作生命科学仪器/解决方案公司

自研模型及相关产品作为合作一次性耗材方案，打包提供给仪器企业的客户。底层逻辑是生命科学仪器研发公司希望推出3D细胞体系的创新解决方案，但自主研发耗时耗力，OEM方式可满足其对新的营收增长点“核心耗材创新”的需求。

■ 肿瘤类器官药敏检测

临床段，直接来源于患者肿瘤组织的肿瘤类器官，已被证实与患者肿瘤的病理组织学特征、分子特征、药物敏感性等保持高度一致，基于其药物敏感性预测患者的疗效准确性较高，可用于大部分化疗药物和靶向药物的药物敏感性检测。国内主要以第三方实验室的模式开展业务。近年来，肿瘤类器官药敏检测有出海势头，正在探索东南亚市场、亚太市场的蓝海市场。

■ 中医药的药效探索

“中医药企业对器官芯片的接受和欢迎程度比创新药更高”苗春光提到，骆华生物近期与多家老字号大型中医药企业、多个中医药科研中心建立了研发合作，包括齐鲁制药，片仔癀，马应龙健康研究院。

“动物模型是西药的金标准，一个原因是其强效应、作用路径清晰，拥有更多种类的动物模型。但中药更看重整体性、长期性，加之当前对中药创新药的数据需求、动物模型的适应性有限，因此研发端急需一种替代模型，应用于毒理、药效、病理等研究。”

■ 化妆品领域的毒理学、功效学探索

由于化妆品领域对于动物实验的“禁令”颁布更早、替代要求更激进，化妆品安全性评估在非动物模型上的探索则更为久远，其长期、高频使用对于安全性验证需求也更高。因此，皮肤类器官与皮肤器官芯片的探索也开始得更早。

以欧莱雅集团为例，自1979年起就在实验室中重建人体皮肤模型，从而进行体外安全试验并替代动物实验，并在中国上海设有研发和创新中心。根据欧莱雅中国介绍，经过十多年的努力，体外重建皮肤作为一种重要的替代测试模型，获得多方认可，并在国内开展了依据国际验证标准的首次体外皮肤刺激性替代方法多中心验证工作。

进一步地，化妆品领域正在探索皮肤类器官/器官芯片等体外模型的功效性实验。其中，耀速科技凭借其器官芯片在化妆品领域的安全性评价体系成为“欧莱雅2024年Big Bang美妆科技挑战赛”的获胜者，也与欧莱雅正在开展相关合作。

正是由于产业端的积极推动，皮肤器官芯片为国内最早发布国家标准的模型。2024年11月，由东南大学顾忠泽团队牵头起草、我国首个器官芯片领域的国家标准《皮肤芯片通用技术要求》（GB/T 44831—2024）正式发布。该标准主要规定了皮肤芯片的相关术语定义，皮肤芯片的外观、细胞来源、组件性能、生物性能等技术要求，适用于以微流控芯片为载体的皮肤芯片产品的设计、生产和检测。

争议五：创新？内卷？国产企业竞争力何在？

总体而言，性价比、本地化市场、AI+创新、量产（自动化产线）和差异化定位是目前国产类器官/器官芯片企业的关键竞争力。

本地化方面，在中美贸易战、关税战、因美纳风波的多重影响下，以类器官/器官芯片为代表的创新企业或将成为全球龙头扎根中国市场的下一个布局点。背后逻辑在于，类器官/器官芯片这一新工具，具备强烈的客户需求导向和应用端开发特征，本地化属性强烈。大部分客户需要从0开始，学习新工具、根据需求开发全新解决方案，因此本地化的售后服务团队非常重要。

性价比和量产方面，多家接受采访的公司都表示，与海外类器官/器官芯片相比，国产产品的单价更低，在国际合作中将更具性价比。同时，不少国产企业已经建成自动化产线，实现了一定的标准化和稳定量产水平。

AI+创新与差异化定位则是国产类器官/器官企业避免“内卷”的关键。例如，作为国内首家以“类器官+AI”为核心技术平台的创新药研发公司，希格生科一方面利用该平台推进自主管线研发，另一方面开展类器官平台对外合作，用管线的阶段性成功来持续验证平台的科学性和可行性。耀速科技是聚焦于高通量器官芯片与三维细胞形态学的平台型、科技资产型公司，未来希望通过自有平台产生的高质量数据库，推进老药新用与新药发现。骆华生物则涵盖更上游的产业链，提供类器官/器官芯片全价值链的产品、技术与服务。

时至今日，逐步淘汰用哺乳动物测试化学品安全性的争议仍在持续。化妆品行业的替代进程提供了清晰参照：从基础研究突破到产品开发替代，从产业链适配到监管框架调整。真正的关键不在于设定何种过渡期限，而是能否以开放姿态接纳新兴替代技术，推动从“工具替代”到“体系重构”的范式转变。

类器官和器官芯片能讲出这样的故事吗？我们拭目以待。