从CETPi到ApoA-I，HDL干预是否行至末路？丨专家视角

心血管疾病是威胁全球居民健康的主要负担之一，高密度脂蛋白（HDL）是预测心血管疾病风险的关键因素。有研究显示，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管事件风险呈负相关。然而，单纯升高HDL-C的心血管获益在多项临床试验中均未得到证实。在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）于上，中国医学科学院北京协和医院严晓伟教授带来了题为“HDL干预从CETPi到ApoA-I：行至末路？”的精彩报告。本文整理要点内容，以飨读者！

升高HDL-C与心血管事件

1977年发表在Am J Med上的一项研究显示，HDL-C水平升高与冠心病风险降低相关。近年来，升高HDL-C以降低心血管疾病风险的治疗策略受到关注。然而，尽管在一些临床试验中，通过相关干预措施，例如烟酸和胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETPi），可显著提升HDL-C水平，但这些干预并未有效降低心血管事件的发生风险。

➤烟酸

AIM-HIGH研究共纳入3414例患者，随机分配接受辛伐他汀或辛伐他汀+烟酸治疗。研究结果显示，与单用辛伐他汀相比，辛伐他汀联合烟酸虽显著升高了HDL-C水平，但并未减少心血管事件发生风险。

➤CETPi

Torcetrapib是第一个进入临床试验的CETPi。ILLUMINATE研究显示，与单用阿托伐他汀相比，阿托伐他汀+Torcetrapib可显著升高HDL-C水平72.1%，但却并未带来预期的心血管获益。在Dal-outcome研究和ACCELERATE研究中，Dalcetrapib和Evacetrapib的效果与Torcetrapib相似，虽升高HDL-C水平，但对心血管事件的影响并不显著。

此外，随着研究的深入，发现不仅低HDL-C水平，极高HDL-C水平也与心血管事件风险增加相关。2022年发表在Ann Lab Med上的一项韩国大型队列研究（570万）显示，HDL-C水平与10年主要不良心血管事件（MACE）之间呈U形关系，过低或过高的HDL-C水平均与心血管事件风险增加相关。在女性患者，随着HDL-C水平的增高，MACE风险增加更为突出。

促进胆固醇逆转运与心血管事件

在烟酸和CETPi的临床试验失败后，人们认识到单纯升高HDL-C水平可能不能带来心血管获益，HDL的功能可能更为关键，包括从巨噬细胞中获取胆固醇、酯化和转运等。

胆固醇逆转运是指将肝外组织细胞内的胆固醇通过血液循环转运回到肝脏，在肝脏中进行代谢转化再排出体外的过程，胆固醇外排是胆固醇逆转运过程的关键步骤。载脂蛋白A-I（ApoA-I）是HDL的重要组成部分，ApoA-I介导的巨噬细胞胆固醇外排是胆固醇逆向运输的第一步。因此，目前ApoA-I已成为抗动脉粥样硬化药物研发的重要靶标。

➤CARAT试验

CER-001是一种重组HDL颗粒，含有ApoA-I和鞘磷脂。CARAT是一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估连续输注CER-001对冠状动脉粥样硬化的影响。

研究共随机301例急性冠脉综合征（ACS）患者。研究结果显示，安慰剂相比，CER-001输注未显示出促进冠状动脉粥样硬化斑块消退的作用。

➤AEGIS-II试验

CSL112是一种血浆来源的人ApoA-I静脉制剂，可增加胆固醇外排能力。AEGIS-II是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入18231例合并冠状动脉多支病变和其他心血管危险因素的急性心肌梗死（AMI）患者，旨在评估CSL112的安全性和有效性。

研究结果显示，90天时，研究组和安慰剂组在心肌梗死、卒中或心血管死亡的主要复合终点事件风险方面没有显著差异（4.9% vs. 5.2%；P=0.24）。同样，在180天（6.9% vs. 7.6%；P=0.077）和365天（9.8% vs. 10.5%；P=0.137）时也没有观察到显著差异。

然而，在发表于《美国心脏病学会杂志》的探索性分析中发现，输注CSL112对基线高脂血症（LDL-C≥100 mg/dL）患者有更大的获益。与安慰剂组相比，CSL112组在90天时的主要终点事件发生风险显著降低（3.4% vs. 4.9%；P=0.007）。对于基线LDL-C＜100 mg/dL的患者，主要终点事件发生风险没有下降。

当前靶向ApoA-I药物临床研究失败的原因可能在于胆固醇逆转运的复杂性，胆固醇外流只是其中的一环，胆固醇的酯化、脂质的交换以及与清道夫受体的结合等环节均可能发挥作用。此外，目前临床中患者往往无法实现应用单一新药，而是需要接受全方位的治疗方案，包括各种心血管危险因素的控制，以及对患者血糖、血压、血脂水平的控制等。在这种综合治疗的背景下，评估一种全新治疗手段或新药的疗效，难度颇高。

小结

➤观察性研究显示HDL-C与心血管事件呈负相关，越来越多的证据提示HDL和HDL-C远比最初观察到的更为复杂。

➤单纯升高HDL-C的临床益处在多种药物（烟酸、CETPi）、多项临床试验中均未得到验证，HDL-C目前已不再作为治疗的靶点。

➤促进胆固醇逆转运的探索仍在继续，细胞内胆固醇外排为主要的关注点。AEGIS-II试验并未在主要研究终点方面观察到注射人类ApoA-I的应用价值，但在特定人群（例如，高脂血症）中的探索仍值得期待。

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