专家点评Cell | 朱奎/黄建永/黄术强等揭示细菌感染宿主细胞的新模式

点评 |金梅林（中国工程院院士）、段慧玲（中国科学院院士）、康乐（中国科学院院士）、游雪甫（中国医学科学院/北京协和医学院）

上皮细胞单层在组织稳态、屏障维持和感染防御过程中必然经历在空间限制内的几何结构改变。细菌可以利用组织器官的几何特性来破坏其完整性和稳态，进一步引起全身感染。然而，组织器官几何特性如何调节细菌感染的模式和机制仍不清楚，尽管它对于开发对抗持续感染的潜在策略至关重要。

2025年4月21日，中国农业大学朱奎教授、北京大学黄建永研究员、中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员合作在Cell上在线发表了题为“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections”的研究论文。研究团队基于多学科交叉的创新设计揭示了宿主组织几何特性影响细菌感染的新模式。该研究发现细菌在上皮组织中的分布并非传统认为的随机模式，而是呈现出明显的“边际效应”，即细菌倾向于感染组织细胞单层边缘牵引力大的区域。在此过程中，力敏感的离子通道蛋白Piezo1在介导细菌感染模式形成的过程中发挥了重要调控作用。该研究揭示了“组织细胞单层几何结构特性-力信号转导-感染识别”主导的病原菌-宿主互作新模式，为开发针对多重耐药菌的宿主导向抗菌疗法提供了新的思路和策略。

打破传统认知：宿主组织几何特性驱动细菌感染“边际效应”的形成

关于细菌和宿主细胞相互作用的研究通常在非限制的上皮单层内进行，且细菌在上皮单层上的分布模式默认为是随机的。该研究打破了传统认为细菌感染是随机分布的观点，表明宿主细胞单层的结构特性对细菌感染的空间分布具有重要调控作用。研究者们基于微纳加工技术构建了具有不同几何结构的上皮单层模型，观察到多种病原菌均在感染初期呈现出边缘分布模式，即呈现出细菌感染的“边际效应”（图1）。该感染模式不受细胞类型、细胞单层尺寸和基底修饰方法等因素的调控，而是与组织细胞单层的时空分布相关，即细菌感染主要发生在致密细胞单层的边缘。

图1：细菌感染多细胞单层呈现的“边际效应”

生物学-力学融合：宿主组织细胞几何结构边际的“生物力-感染”效应

为了解析细菌与宿主细胞单层互作及感染的时空分布规律，研究团队构建了上皮细胞单层与细胞外基质微环境相互作用的生物力学模型，揭示了具有几何约束的上皮单层内细胞牵引力与细菌感染具有高度协同性，即细菌更倾向于感染具有高牵引力区域的细胞，这一发现为理解细菌感染的空间选择性提供了新的视角。在此基础上，研究团队揭示了力敏感的离子通道蛋白Piezo1在细菌与上皮细胞单层互作过程中的关键调控作用。具体而言，在细菌入侵宿主细胞的过程中，Piezo1组装成囊泡状结构，并在细菌入侵部位聚集，进而促进细菌感染“边际效应”的形成。上述工作不仅揭示了力学生物学因素在细菌感染过程中的关键调控作用，也为从生物物理力学视角开发宿主导向型抗感染疗法提供了全新的思路和策略。

力学生物学转导机制：Piezo1蛋白介导细菌感染模式的形成

Piezo1作为经典的力敏感离子通道蛋白，可通过感知和响应细胞外的力学刺激，激发细胞内的力信号转导通路，从而调控细胞的生理功能和行为。研究团队发现，在非感染和感染的几何限制细胞单层中，Piezo1的空间异质性分布均受到细胞牵引力的调控作用。在细菌感染宿主组织细胞过程中，研究团队进一步揭示了Piezo1在高牵引力区域被有效富集和激活，并与入侵细菌发生明显的共定位，随后，通过Ca2+内流信号促进细菌入侵部位p-MLC的组装，从而加速细菌在该区域的感染，形成具有边际效应的感染模式（图2）。

图2：宿主细胞牵引力调控细菌感染示意图

组织结构几何特性指导精准给药：基于宿主导向的新型抗菌策略研究

基于力敏感离子通道蛋白Piezo1在介导多细胞上皮单层内产生的细胞牵引力调控细菌感染过程中的关键作用，研究团队尝试将Piezo1作为抗菌靶点，并发现抑制Piezo1的表达和激活均能明显降低感染组织中的细菌载量。进一步，研究团队通过建立仿生3D肠道芯片，成功模拟了具有隐窝等关键形态特征的肠道微结构，观察到消化道细菌倾向于在隐窝结构中富集，并发现这一分布模式与Piezo1的激活密切相关。基于这一发现，团队开发了靶向隐窝结构的“核-壳”药物递送系统。通过模拟细菌的分布规律，该药物递送系统不仅能够在物理空间上精准靶向感染位点，还能提升抗菌药物在隐窝结构的局部浓度，提高对MRSA和VRE感染的疗效，为抗菌药物提质增效、降低毒副作用和指导合理用药提供了潜在方案。

总之，本文揭示了“组织细胞单层几何结构特性-力信号转导-感染识别”主导的病原菌-宿主互作新模式，提出了以Piezo1介导的力信号转导通路为潜在靶点的抗菌思路和策略，为开发针对多重耐药菌的宿主导向抗菌疗法奠定了基础，具有重要的临床应用前景。

北京大学博士韩益明（现为北京大学工学院博士后），中国农业大学博士、北京大学博士后刘晓晔（现为北京农学院副教授），中国农业大学博士曲少奇（现为安徽农业大学教授）为论文的共同第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员，北京大学黄建永研究员，中国农业大学朱奎教授为论文的共同通讯作者。

专家点评

金梅林（中国工程院院士、华中农业大学教授）

阐明宿主如何识别病原感染是研发高效防控策略的首要问题。前期研究主要聚焦于宿主单细胞的化学趋化性（如趋化因子引导细胞迁移）和生物分子识别（如模式识别分子PRRs），从生物化学与细胞生物学水平解析病原菌感染致病机制，但组织或器官固有特性如何调控病原菌识别尚不明确。研究团队从系统生物学及生物物理学角度出发，系统揭示了宿主解剖学结构如何通过力学生物学机制应答细菌感染的新模式。

本研究通过整合生物工程及定量生物学等技术手段构建了二维多细胞单层模型和三维肠芯片，首次发现细菌在感染组织或类器官时并非随机分布，其时空分布特征呈现典型的边际效应，即细菌倾向于感染组织外周细胞。在二维及三维模型中，细菌优先定殖于高细胞牵引力区域或相应富集于隐窝样结构，与机械敏感通道蛋白Piezo1共定位。机制研究表明，Piezo1激活后与Toll样受体等形成复合物，触发钙离子信号级联反应，诱导细胞骨架重构，最终促进细菌的内化过程。这一发现为理解病原体-宿主相互作用的生物力学机制提供了新的理论依据。

该研究拓展了经典感染生物学的化学-分子研究框架，揭示了“组织器官-生物力信号-感染识别”的调控新范式，不仅为理解多细胞水平的宿主-病原体互作提供新视角，也为开发针对多重耐药菌的宿主导向抗菌疗法奠定理论基础。

专家点评

段慧玲（中国科学院院士、北京大学博雅讲席教授）

从分子、细胞、到组织、器官和人体，力无处不在。力在蛋白质折叠、细胞形态塑造、组织发育和器官形成等过程中都扮演重要角色。细菌感染宿主组织和细胞的过程也同样涉及到“力学相互作用”。例如，细菌与宿主细胞物理接触和界面粘附作为细菌感染的重要环节，其本质上也涉及一个复杂的“界面力学”问题。近年来细菌与宿主细胞的界面力学表征与建模已经成为生物力学领域一个新的研究热点，但宿主组织及细胞所处的力学微环境如何调控细菌感染仍不明晰。

该研究借助图案化细胞单层构建了细菌-宿主细胞相互作用实验平台，结合生物力学建模和细胞牵引力显微镜技术，探究了宿主几何及物理力学因素对于细菌感染的时空调控规律，揭示了细菌感染具有的空间选择性，即细菌通常易于感染牵引力大的宿主细胞。该研究同时发现力敏感离子通道蛋白Piezo1也在其中发挥关键调控作用，即在细菌与宿主细胞粘附过程中，Piezo1会在界面粘附区域聚集并促进细菌感染。

上述研究工作不仅凸显了力学因素在细菌与宿主组织（细胞）相互作用及感染过程中发挥不可忽视的重要作用，也预示着经典力学理论、模型和表征技术对于定量阐明细菌感染宿主组织（细胞）的力学生物学机制具有重要意义。

专家点评

康乐（中国科学院院士、中国科学院特聘研究员）

病原菌感染通常发生在特定的组织微环境中，例如肠道的隐窝结构、呼吸道的纤毛上皮等部位。已有研究大多聚焦病原菌感染的分子生物学和生物化学机制层面，但宿主组织本身的几何、物理力学特性如何调控细菌感染鲜为人知。该研究团队基于定量生物学技术、生物力学和力学生物学方法，揭示了组织（片层细胞）几何结构特征调节细菌感染的力学生物性机制，在此基础上识别了应力敏感的离子通道蛋白Piezo1在其中的关键调控作用。该研究不仅为理解细菌感染的早期事件提供了新的视角，还为开发基于力学生物学的抗菌策略提供了理论依据。

这项研究最突出的进展是量化了细菌感染在多细胞模型中的空间分布规律，揭示了细菌群体呈现的空间选择性感染现象。基于系统的力学生物学分析，该项研究揭示了细菌在几何约束的细胞片层边缘区域的感染模式与细胞牵引应力高度相关，这种定量分析方法为解析细菌感染的物理力学机制提供了全新视角。此外，该研究发现应力敏感的离子通道蛋白Piezo1在细胞片层边缘区域显著高于内部区域，与细胞片层中牵引力的空间分布模式高度一致，进而揭示了Piezo1的空间分布与细胞牵引力之间的定量关系。

在此基础上，研究团队开发了一种靶向细菌定殖的宿主导向抗菌策略。通过定量分析细菌在三维肠芯片中的分布特征，优化药物递送系统对消化道细菌的靶向性，显著提高了抗菌药物疗效。因此，这项研究揭示的细菌感染规律有望为开发新的抗菌疗法提供理论指导，也展示了多学科交叉在感染性疾病研究中的应用潜力。

专家点评

游雪甫（中国医学科学院、北京协和医学院长聘教授）

应对细菌耐药性挑战是当前全球公共卫生领域的重要任务。抗菌药物是治疗细菌感染最经济有效的手段，但细菌致病机制不明且耐药性问题突出，导致抗菌药物不合理使用及治疗失败。基于细菌-细胞互作的宿主导向治疗策略是增强药物选择性、靶向性和有效性，防治细菌感染的有效途径。近年来，大量研究发现许多致病菌可以利用宿主细胞作为天然屏障抵御抗菌药物杀伤，同时破坏宿主代谢及免疫功能来避免被清除。然而，相较于单细胞，细菌在多细胞结构的组织及器官内感染机制复杂，如何精准靶向感染组织及器官的病原菌尚不明晰。

研究团队发现细菌感染多细胞或组织的时空分布特征，呈现典型的“边际效应”，但游离药物在感染组织的分布却是随机的。通过构建三维肠芯片，发现消化道病原菌多定殖于肠隐窝结构，为细菌靶向治疗提供了全新思路。进一步，该团队创新性地构建了精准靶向感染组织及器官病原菌的药物递送系统，利用“核-壳”结构药物递送系统，实现了抗菌药物在隐窝区域的特异性富集，显著提高了对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药肠球菌（VRE）的治疗效果，降低用药量，减少药物对固有菌群破坏，实现了从基础机制发现到指导合理用药的闭环转化。

该研究阐明了细菌感染宿主细胞呈现边际效应的新机制，建立了定向可编程的抗菌药物精准递送体系，提高药物疗效，高效清除病原菌。研究不仅为抗菌药物“减毒增效”提供新思路，也为宿主导向“减抗策略”和高效治疗细菌感染奠定理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.042

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