上海
肿瘤细胞如何克服抗肿瘤免疫反应并驱动肿瘤复发尚不清楚。2025 年 3 月，Immunity期刊发表题为“Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer”的研究论文，文章解释了耐药乳腺癌细胞如何合成和分泌富含花生四烯酸的脂质来重编程肿瘤浸润性中性粒细胞。这些免疫抑制肿瘤相关的中性粒细胞促进T细胞衰竭，使癌细胞逃避治疗性免疫监视。
主要研究结论
肿瘤相关免疫检查点阻断和化疗耐药性三阴性乳腺癌细胞表现出增高的脂质积累
脂质积累与花生四烯酸（AA ）合成的增加相关
肿瘤来源的花生四烯酸重编程肿瘤中性粒细胞以增强免疫抑制
重编程的中性粒细胞通过增加PGE2 和 PD-L1 抑制 CD8+ T 细胞
研究选取成瘤后微环境内相对富集中性粒细胞的TNBC 细胞系进行建模，用 PD-1 抑制剂和紫杉醇联合治疗这些细胞系。结果发现，联合治疗仅能完全清除 2208L 细胞系，对其细胞系有限，且停止联合治疗后，仍有少数小鼠出现复发。进一步研究发现，这些耐药的 TNBC 细胞，虽然增殖能力没有提高，但其脂肪酸和脂类代谢相关通路却异常活跃。脂质组学分析显示，TNBC 细胞内含有大量甘油三酯，这些甘油三酯以脂滴的形式存在。
耐药肿瘤细胞表现出脂质蓄积的表型
在耐药肿瘤微环境中，中性粒细胞成为了主导免疫细胞。研究发现，与未处理的TNBC 细胞系共培养的中性粒细胞，其脂肪酸摄取和从头脂肪生成相关基因的表达上调，脂质增多，免疫抑制性增强。这些发生变化的中性粒细胞，还会诱导 CD8+T 细胞耗竭。
通过IPA 生信分析发现，三阴性乳腺癌细胞是肿瘤微环境内花生四烯酸的主要来源。这些癌细胞会将花生四烯酸装在胞外小体（EVs）内，然后近距离释放 。中性粒细胞对花生四烯酸格外敏感，通过 COX2-PGE2 通路代谢花生四烯酸，并利用代谢产物前列腺素 E2（PGE2）来抑制抗肿瘤免疫。
肿瘤细胞是TME的主要AA来源
耐药肿瘤细胞通过分泌含有aa的ev对邻近的中性粒细胞进行重编程
研究对乳腺癌患者进行了回顾性分析。结果发现，对治疗应答不佳的患者，其肿瘤微环境内花生四烯酸的含量明显高于应答良好的患者，中性粒细胞的免疫抑制性也更强，CD8+T 细胞浸润更少 。这表明，临床中治疗抵抗的三阴性乳腺癌患者，肿瘤微环境特征与研究中的发现高度一致。
除了药物干预，饮食调整也可能成为一种辅助治疗手段。花生四烯酸主要来源于饮食中的ω-6 多不饱和脂肪酸，如亚油酸。减少这类脂肪酸的摄入，或许能够降低肿瘤微环境中花生四烯酸的水平，从而抑制肿瘤的生长和转移 。
结语
本项关于三阴性乳腺癌中肿瘤衍生花生四烯酸重编程中性粒细胞促进免疫抑制和治疗耐药的研究，为我们深入理解三阴性乳腺癌的耐药机制提供了全新的视角。研究揭示了花生四烯酸在肿瘤细胞与免疫细胞之间的复杂交互作用中扮演的关键角色，以及中性粒细胞如何被“策反”，成为肿瘤免疫逃逸和耐药的帮凶 。
基于这些发现，未来有理由期待针对花生四烯酸相关途径的干预措施，能够为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗希望。
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