Adv Sci丨范松青团队发现逆转奥希替尼耐药新策略

在亚洲人群中，EGFR基因突变是肺癌最常见的驱动突变，突变率为30% ~ 50% 【1】。EGFR- TKIs是特异性靶向EGFR基因突变的小分子药物。它们竞争性结合EGFR的ATP结合位点，抑制EGFR的自磷酸化，从而阻断信号转导，发挥抗肿瘤作用【2】。在接受第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后，大多数患者最终会出现T790M耐药突变。第三代EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）可以克服这种耐药，显著延长EGFR突变肺癌患者的生存期【3, 4】。然而，接受奥希替尼治疗的患者最终会产生耐药。导致奥希替尼耐药的机制主要分为两类：EGFR依赖和EGFR非依赖【5】。EGFR非依赖机制主要涉及替代通路的激活和组织学转化。尽管对奥希替尼耐药的认识已经取得了一些进展，但由于其异质性和复杂性，仍远未完全阐明其完整的机制，也尚未找到克服奥希替尼耐药的解决方案。因此，需要更多的研究来探索奥希替尼获得性耐药的机制，并找到克服其的解决方案，最终改善肺癌患者的预后。

为了探究伊曲康唑在逆转奥希替尼方面的可能性，近期，中南大学湘雅二医院的范松青教授团队合作在Advanced Science杂志上发表了Itraconazole Reversing Acquired Resistance to Osimertinib in NSCLC by Inhibiting the SHH/DUSP13B/p-STAT3 Axis的文章，研究团队发现伊曲康唑通过抑制SHH/DUSP13B/p-STAT3轴逆转非小细胞肺癌的奥希替尼获得性耐药。

研究发现在体外，伊曲康唑与奥希替尼联用可以通过抗增殖、抗迁移、促凋亡等多发面发挥协同抗肿瘤作用；在体内，伊曲康唑与奥希替尼联用也具有显著抗肿瘤作用。在机制方面，研究者发现伊曲康唑通过靶向SHH，从而抑制SHH/DUSP13B/p-STAT3轴发挥逆转奥希替尼获得性耐药的作用。

总的来说，本研究极大地促进了对奥希替尼耐药分子机制的理解，并为克服耐药的潜在治疗策略提供了启示。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409416

制版人：十一

参考文献

1. ATTILI I, PASSARO A, SPAGGIARI L, et al. Adjuvant EGFR TKIs in NSCLC Harboring EGFR Mutations: Looking for a Consensus Way[J].Ann Transl Med, 2020, 8(17): 1111.

2. LAFACE C, MASELLI F M, SANTORO A N, et al. The Resistance to EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer: From Molecular Mechanisms to Clinical Application of New Therapeutic Strategies[J].Pharmaceutics, 2023, 15(6): 1604.

3. NILSSON M B, YANG Y, HEEKE S, et al. CD70 is a Therapeutic Target Upregulated in EMT-associated EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance[J].Cancer Cell, 2023, 41(2): 340-355.

4. SINGH S, SADHUKHAN S, SONAWANE A. 20 Years Since the Approval of First EGFR-TKI, Gefitinib: Insight and Foresight[J].Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2023, 1878(6): 188967.

5. ZALAQUETT Z, CATHERINE R H M, KASSIS Y, et al. Acquired Resistance Mechanisms to Osimertinib: The Constant Battle[J].Cancer Treat Rev, 2023, 116: 102557.

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