为研究骨关节炎，湘雅专家从数万份粪便等样本数据中找答案

“膝盖疼，补钙或吃止痛药就行。”这个“常识”几十年来一直被骨关节炎患者奉为经典。

人老腿先老。骨关节炎被称为“不致命的癌症”，其危险因素不清、发病机理不明，目前还没有药物可阻止病情进展，更没办法根治，全球骨关节炎治疗长期停滞于“镇痛治标”状态。

25年前，雷光华在中南大学湘雅医院获骨科学博士学位。彼时他就敏锐地意识到，随着社会老龄化程度不断加深，包括骨关节炎在内的退行性疾病越来越普遍。当时，脊柱内固定机械、骨折微创复位固定、骨修复材料研发等是骨科的热门领域，他却选择了一个前人不太关注的“冷门”方向——探寻骨关节炎发病机理与防治策略。

这是一场持续十多年的“医学缉凶”。最终，雷光华团队和中国科学院上海药物研究所研究员谢岑科研团队合作，发现骨关节炎不仅仅是关节局部“用坏了”，还是肠道引发的一个“系统事件”——人体肠道菌群失调打响了“第一枪”，引发胆汁酸代谢紊乱，最终导致骨关节炎。

该成果近日在线发表于Science，湘雅医院教授雷光华、曾超、魏捷和上海药物研究所研究员谢岑为共同通讯作者，湘雅医院为论文第一单位和第一通讯单位。该研究彻底颠覆了骨关节炎就是关节磨损等局部因素所致疾病的传统认知，系统提出骨关节炎“肠-关节轴”发病机制新学说，并发现“熊去氧胆酸（UDCA）”有望老药新用治疗骨关节炎。

25年前“押对了题”

回顾此次成果，雷光华25年前的研究方向选择尤为关键，他感叹“押对了题”。

2000年6月，在湘雅医院硕博连读的雷光华正式毕业。主攻骨科的他，开始思考未来的科研之路。

1999年，‌我国正式进入老龄化社会‌。随着人口老龄化程度不断加深，骨关节炎和骨质疏松等衰老性疾病的发病率逐步上升，但彼时无论是学术界，还是广大民众，对骨关节炎的重视程度和认识深度都还非常不够。

“此前骨关节炎的发病机制一直不清楚。”雷光华介绍，骨关节炎的发病机制之所以难以研究清楚，在于其发病涉及年龄、遗传、肥胖、关节损伤、代谢异常等多种因素。不同患者的发病原因可能差异显著，且病程缓慢，多则数十年，早期病理变化可能无症状，导致研究难以捕捉到起始关键事件。

同时，其研究模型有一定局限性，小鼠、大鼠等动物模型的关节结构、力学负荷和代谢与人类存在差异，实验成果难以完全转化到人体；分子机制可能涉及多种细胞因子、酶和信号通路，相互作用复杂；治疗反应差异也大。这些异质性在一定程度上会影响研究结果。

重重困难导致既往探索鲜有突破性成果，也让一大批科学家望而却步。

雷光华说，某种疾病的治疗方法和药物越多，就越说明学术界还没搞清楚其发病机理，因为只有机理清楚了才能一招制“敌”。骨关节炎当时就面临这种情况。为此，他下定决心要揭示骨关节炎发病机制：“找不到骨关节炎真正有效的干预靶点，研发多少新药都会‘无功而返’，只有从根本上明确机理和靶点，才能真正让患者受益。”

如何更有效开展研究？雷光华发现，当时骨关节炎的主要研究特点是“散”。

“有些团队只做细胞、基因等基础研究，有些团队只做临床研究，有些团队则专注研发药物和器械，整体看各方面都有布局，但各自为政难成体系，这样的研究范式就骨科领域而言往往事倍功半。”雷光华说。

基于此，雷光华团队确立了集“临床研究-基础研究-转化研究”为一体、从大样本人群研究出发的全新研究范式。“只专注一项‘单点爆破’，科技攻关的质量和效果会大打折扣，只有系统性全链条式研究，才能让好成果更快落地。”

在数万份粪便等样本数据中找答案

系统研究一种疾病的危险因素、自然转归乃至发病机理，必须建立自然人群队列。也就是说，科学家们要持续多年“暗中观察”一群普通人的日常生活细节和健康状况，才能找出哪些习惯或因素更易致病，进而破译疾病密码。

“大多医学研究是研究已得病患者，但往往难弄清楚他们得病前经历了什么。”雷光华说，只有长期随访自然人群队列，广泛收集相关样本和数据，才能通过科学分析发现更有意义的现象和结果。

在哪里建立自然人群队列？这个地方要有代表性，当地居民愿意参与、能长期坚持并稳定居住本地，这样才能确保随访质量。

湖南省湘西土家族苗族自治州龙山县曾是国家级贫困县，地势北高南低、东陡西缓，武陵山脉横亘全县，最高海拔超1736米，也是整个湘西州的最高海拔。

经过大量调研，雷光华团队决定在龙山县建立自然人群队列。“这兼具科学性与公益性。建队列之初当地交通尚不太方便，人口迁移率较低，能更好地进行长时间随访，且当地山路多，民众患骨关节炎的可能性更大。当时的贫困地区亟须优质医疗资源提供健康服务。”雷光华说。

2013年，该团队正式在龙山县建立“湘雅骨关节炎研究（XO Study）”大样本自然人群队列。

论文共同通讯作者曾超介绍，XO Study队列纳入了在龙山县随机抽样的25个自然村的50岁及以上社区居民共4080人，拟连续随访20年，现已随访超10年。队列系统收集了问卷、体格检查、实验室检查、多关节多种类影像学等数据以及多种类生物样本，并开展了微生物组、代谢组、全基因组等多组学检测。

“血液、尿液、唾液、粪便、牙菌斑等都要检测，总共多达24个检查项目，一般体检项目都没这么全，同时还给当地居民进行健康科普。每次随访团队都超20人，两辆体检大巴车从长沙开进湘西山区，一待就是两个多月。”雷光华说，这不仅需要大量人力、物力等，还要有坚忍不拔的品质才得以长期坚持。

雷光华回忆，为避开农忙季，随访一般在冬季开展，天气严寒、缺少取暖设备就烧炭取暖，房间不够、缺少被子就几个人一起挤大通铺，交通不便、车马难行就肩挑手提搬运设备，语言不通、交流不畅就主动学习当地方言。

令他印象最深刻的是，有位老人腿脚不便，且山路崎岖没法走下山做检查，X光机、超声机、骨密度测定仪等相关医疗设备也难搬上山，湘雅医院博士后李嘉添医生索性背着老人下山检查。“有太多这样的感人瞬间，团队成员在这样的研究实践中得到充分锻炼。”雷光华说。

通过长期大量随访检查，团队成功构建了大样本多组学数据库。“这是破译骨关节炎的最关键密钥。”雷光华介绍，基于海量的人群数据，团队“揪出”骨关节炎的“真凶”，发现血液甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平与骨关节炎及其严重程度呈显著负相关。这一发现在该团队另一项自主建立的独立人群队列“湘雅步行研究”中得到验证。

肠道“叛变”引发膝盖衰老

GUDCA如何影响骨关节炎？

“我们逐步发现，在骨关节炎病程进展快、病情严重的人群中，GUDCA水平要低一些。”雷光华说，这让团队非常振奋，“终于找到了突破口”。

△雷光华和团队成员探讨科学问题

紧接着，团队通过动物实验验证显示，动物在摄入GUDCA后，其骨关节炎得到一定缓解，这进一步说明GUDCA对治骨关节炎有效。

深入研究后又获“蛛丝马迹”。原来，GUDCA和肠道有一定关联，它可选择性抑制肠道中的法尼醇X受体（FXR）。敲除这个受体后，肠道中的干细胞FXR会大量增殖，从而增加其分化成的L细胞数量，并促进L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），最终使血清GLP-1水平升高。

团队进一步发现，骨关节炎患者血液GLP-1水平会降低，且血液与滑液GLP-1水平正相关。研究人员将GLP-1受体抑制剂注射到关节腔，发现它可阻断GUDCA对骨关节炎小鼠的治疗作用。“也就是说，GUDCA对骨关节炎的治疗作用依赖于GLP-1受体，GLP-1受体激动剂可延缓骨关节炎小鼠病情进展。这也通过临床样本数据获得验证。”雷光华说。

为探索GUDCA发生变化的原因，团队通过宏基因组测序发现，自然人群队列中骨关节炎患者肠道鲍氏梭菌相对丰度降低，多组学研究显示鲍氏梭菌相对丰度与血液GUDCA水平正相关；补充鲍氏梭菌后，可升高GUDCA前体-UDCA和GLP-1水平，并延缓骨关节炎小鼠病情进展。

至此，团队终于系统揭示了“肠道菌群–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”（即“肠-关节轴”）在骨关节炎中发挥重要作用。

雷光华解释说，这个过程好比肠道“叛变”后“暗杀”了“肠道保安”鲍氏梭菌。该菌减少后，它们生产的“关节维护费”（GUDCA）断供，一系列的连锁反应使得关节里的“维修工”（GLP-1）集体下岗，关节软骨就会像没人保养的轮胎，加速磨损裂开。

“随访收集的血液和粪便扮演了关键角色，是研究宝库。”雷光华不由得谈起收集粪便的趣事，“有时候现场采集样本时居民没有便意，只能让他们在第二天排便后将其挂在路边的树上，由团队成员次日天没亮时上山取回。每次收取时，不明所以的田园犬还会争抢挂在树上的粪便样本。”

40年前的胆石症药有望成“关节救星”

骨关节炎的全新发病机制明晰后，接下来该如何有效地治疗骨关节炎？团队通过“顺藤摸瓜”获重要发现。

既然GUDCA作为一种胆汁酸，其水平与骨关节炎及其严重程度呈显著负相关，那么胆汁酸类药物是否会对骨关节炎有效？基于该设想，团队深入研究发现，安全性良好的已上市药物UDCA可抑制肠道FXR活性、增加L细胞数量、促进GLP-1分泌、延缓小鼠骨关节炎病情进展。这些研究获得了临床验证。

而UDCA作为一种治疗原发性胆汁性胆管炎的药物，早在上世纪就分别在日本、欧美和中国获批上市。

“我们通过动物实验和人群研究初步验证了UDCA对骨关节炎的治疗作用。”雷光华说，这好比UDCA给骨关节炎失控的信号通路“踩刹车”，它能提供“关节维护费”，“骗过”系统重启关节维修保养。

然而，有了这个发现，并不意味着患者就可自行用这种药治疗骨关节炎了。

“老药新用相对于全新药物研发而言，成本更低、周期更短。”雷光华表示，目前团队正计划开展临床试验，在人群中进一步验证UDCA对骨关节炎的疗效。如果进一步明确其功效，则可以改写UDCA的药物适用证，让它真正成为骨关节炎“治本”药物。

该成果在线发表后，Science同期发表评述文章。耶鲁大学医学院教授刘传聚在评述文章中表示，历史上骨关节炎研究主要集中在由机械压力引起的软骨退变，该成果提供的新证据凸显代谢途径在其发病机制中的作用，推进了对骨关节炎发病机制的理解并开辟新的治疗途径。肠-关节轴新学说为其他关节疾病研究也带来新的方向，为开发针对关节疾病生物治疗产品提供了新思路。

雷光华表示，团队已建立了科学先进的研究范式，拥有国内骨关节炎领域唯一稳定长期随访、国际唯一拥有多种关键数据的自然人群队列。“希望未来在国家相关项目支持下，与国内优秀团队合作，建立覆盖全国多地区的超大型自然人群队列，产出更多更有价值的研究成果，造福广大骨关节炎患者。”

来源：中国科学报