KEY TALK |帕博利珠单抗皮下注射剂型III期研究达双主要终点，带给患者更积极、便捷的用药体验

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MK-3475A-D77研究深度解读。

随着非小细胞肺癌（NSCLC）治疗逐步迈入慢病化管理时代，给药方式的革新成为提升患者生存质量的重要突破口。近年来，大分子单抗皮下制剂成为抗肿瘤药物的重要研发方向，与传统静脉输注相比，皮下制剂可为患者提供更便捷、高效的治疗选择。

全球Ⅲ期MK-3475A-D77研究对比了帕博利珠单抗皮下剂型联合化疗与帕博利珠单抗静脉注射联合化疗在初治晚期NSCLC患者中的药代动力学、有效性和安全性，其最新结果重磅入选2025年欧洲肺癌大会（ELCC）口头报告。值此契机，“医学界”特邀MK-3475A-D77试验的中国研究者北京协和医院王孟昭教授、西安交通大学第二附属医院郭卉教授就该研究的最新结果进行了详细的解读，以提升临床医生对这一创新给药模式的关注和认知。

MK-3475A-D77研究数据披露，帕博利珠单抗皮下注射非劣效于静脉输注

MK-3475A-D77研究是一项Ⅲ期、随机、开放标签的临床试验，旨在评估帕博利珠单抗皮下注射的药代动力学、疗效及安全性，主要研究终点为第1周期观察的药代动力学暴露量（AUC0-6wk）和稳态谷浓度（Ctrough）。

根据本届ELCC披露的数据，MK-3475A-D77研究共入组377例患者，皮下组（n=251）和静脉组（n=126）基线特征均衡。截至2024年7月12日，中位随访9.6个月，该研究达到双主要终点，帕博利珠单抗皮下注射的AUC0-6wk达静脉给药的1.14倍（P＜0.0001），稳态Ctrough提升至静脉组的1.67倍（P＜0.0001），均高于预定非劣效性界值0.8（图1）。王孟昭教授指出，从药代动力学角度而言，帕博利珠单抗皮下给药可实现与静脉输注相当的药物暴露水平。

图1. 药代动力学分析结果

研究同时还进行了疗效评估，结果显示，皮下组和静脉组的客观缓解率（ORR）分别为45.4%和42.1%，中位无进展生存期（PFS）分别为8.1个月和7.8个月（HR 1.05；95% CI，0.78–1.43），两组中位总生存期（OS）均为未达到（图2）。王孟昭教授指出，ORR与PFS在皮下组与静脉组间基本一致，OS尚未达到但趋势相近。

“既往普遍认为，静脉给药可能有更好的药代动力学以及药效学，通过MK-3475A-D77研究可知，皮下注射能够实现和静脉输注类似的药代动力学和疗效，我认为这是在给药方式上的一种突破。”郭卉教授表示。

图2. 疗效分析结果

在安全性方面，皮下组和静脉组不良事件（AEs）发生率均衡，未报告新的安全性信号，两组分别有47.0%和47.6%的患者报告≥3级药物相关AEs，皮下组局部反应发生率较低，仅2.4%的患者出现注射部位相关AEs，且均较为轻微（图3）。

图3. 安全性分析结果

王孟昭教授指出，抗体药物的免疫原性会影响药物的安全性和有效性，而抗药抗体（ADA）是评价药物免疫原性的主要方式之一，MK-3475A-D77研究的ADA测定结果表明，帕博利珠单抗皮下注射的ADA阳性率较低，仅为0.9%（静脉组为1.4%），优于同类PD-1/L1抑制剂历史数据。

基于以上数据分析可知，帕博利珠单抗皮下制剂的总体暴露量和谷浓度非劣效于静脉输注制剂，且皮下制剂与静脉制剂的疗效与安全性保持一致。

提高治疗效率与便利性、优化治疗体验，皮下给药优势明显

MK-3475A-D77研究不仅证实皮下注射可替代静脉给药，更意味着给药方式迈向更便捷、安全的新纪元，具有变革临床实践的深远意义。王孟昭教授和郭卉教授均表示，帕博利珠单抗皮下注射的单次给药时间从传统的静脉输注所需的30分钟缩短至仅需2分钟，同时治疗周期也从原先的3周延长至6周。从患者需求端分析，当前临床已观察到越来越多接受免疫治疗的长生存患者，每6周一次的皮下给药方案既能满足治疗需求，同时又极大地缩短了患者的治疗时间，使得治疗过程更加高效、便捷，改善了患者生活质量。

在治疗流程方面，王孟昭教授认为，传统的静脉输注不仅需要长时间的药物输注，还涉及到药物配置、冲管等多个步骤，而皮下给药简化了这些流程，减轻了医护的负担。在医疗系统管理层面，皮下给药有望改变治疗场所，患者的治疗可以从医院延伸至门诊，甚至社区，一些具备医学知识的患者未来甚至可以在家完成注射，这一进展或可优化工作流程，提升医疗服务的效率。

此外，郭卉教授表示，对于患者而言，皮下剂型的价值不仅体现在节省时间成本，还在于治疗体验的优化，皮下给药减轻了患者在治疗过程中的不适感，减少了静脉穿刺带来的痛苦，同时也有效降低了注射部位暴露的风险和局部不良反应的发生率。

然而，王孟昭教授特别指出，虽然皮下给药在便利性上的提升显而易见，但这并不意味着医疗监督的弱化。患者仍需定期返院进行疗效评估，并监测不良反应。有效的治疗质量控制依然是保证治疗安全和效果的基石。因此，尽管治疗模式发生了变化，但在确保治疗质量和患者安全的前提下，患者依然需要定期接受专业的医疗监测。

展望未来，皮下给药将驱动以患者为中心的医疗革新

在肿瘤治疗领域，皮下给药模式的突破性进展推动着“以患者为中心”的治疗理念转化为可触达的临床实践。王孟昭教授强调，相较于静脉输注对医疗场所和专业人员的高要求，标准化的皮下给药技术更便于在基层医疗机构推广实施。当治疗模式可以保证患者的生活质量时，患者的治疗依从性可转化为一种可持续的健康管理行为。

郭卉教授则从分级诊疗角度分享了自己的见解，她认为，皮下给药的发展有望优化三级医院与基层单位间的诊疗协作流程，即患者的治疗更加依赖于基层医疗机构，三级医院的资源也能够更专注于疑难病例的攻坚，从而形成一个梯度分明的医疗服务体系。此举不仅提升了医疗资源的使用效率，也促进了更公平、普惠的医疗服务分配，最终实现了“以患者为中心”的医疗目标。

总之，在人口老龄化加速与分级诊疗体系深化的双重驱动下，皮下给药技术凭借缩短给药时间、延长治疗周期、降低操作门槛等核心优势，有望推动肿瘤治疗从医院延伸至门诊、社区，甚至使得居家肿瘤治疗成为可能。而对于未来的药物研发，当前大分子单抗的研发较为热门，正如郭卉教授所言：“MK-3475A-D77研究不仅仅是一个研究，更是一种给药模式的创新，未来一定会有越来越多的药物变革给药方式，提升给药的便捷度。我认为这是我们将来学术繁荣的另外一个切入点。”

小结

MK-3475A-D77研究为帕博利珠单抗皮下注射的临床应用奠定了坚实基础，其药代动力学、疗效及安全性的全面验证，标志着这一创新给药模式已具备替代传统静脉输注的潜力。展望未来，皮下给药技术的突破性进展将加速肿瘤治疗向“以患者为中心”转型，相信随着帕博利珠单抗皮下制剂未来在中国上市，以及更多PD-1/L1抑制剂及其他大分子单抗皮下制剂的研发上市，肿瘤慢病化管理将进入新阶段，从而造福更多的肿瘤患者。

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