突破耐药难题！中国医科大学研究揭示乳腺癌新靶点与预后关键

【导读】N-HER2可预示乳腺癌患者对 HER2 靶向治疗的耐药性以及不良预后，但其潜在机制尚不明确。

4月21日，中国医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“PAK5 promotes the trastuzumab resistance by increasing HER2 nuclear accumulation in HER2-positive breast cancer”，本研究中，研究人员发现，PAK5的高表达与乳腺癌患者对 HER2 靶向治疗的耐药性以及不良预后相关。尤其是，研究人员发现 PAK5 高表达的患者中 N-HER2 蛋白表达增加，这些患者对曲妥珠单抗治疗表现出耐药性。稳定的 MALAT1 通过影响去泛素化酶 USP8 与 N-HER2 的相互作用，抑制 N-HER2 的泛素 - 蛋白酶体降解，从而促进 N-HER2 的积累。此外，HER2 上调 PAK5 和 MALAT1 的表达，激活 HER2-MALAT1 正反馈环路。而且，PAK5 通过在体外和体内增加 N-HER2 蛋白表达促进 HER2 阳性乳腺癌细胞的治疗耐药性。这些发现表明 PAK5 是对抗 HER2 阳性乳腺癌中曲妥珠单抗耐药性的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07657-2#Sec10

研究背景

01

大约 15% 至 20% 的乳腺癌患者为 HER2 阳性，其特征为分化差、侵袭性强。

HER2 属于人类表皮生长因子（EGF）受体家族。在针对 HER2 的单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、先进的 HER2 靶向药物（如曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）和曲妥珠单抗-德鲁替康偶联物（T-DXd））的开发方面已取得显著进展。尽管其疗效已得到证实，但药物耐药性仍是主要的临床问题，大多数患者最终病情恶化。M-HER2在乳腺癌中的过度表达起着关键作用。目前的抗 HER2 治疗，如抗体曲妥珠单抗，仅针对 M-HER2。据报道，乳腺癌中存在N-HER2，其在 HER2 阳性肿瘤中作为不良预后因素。N-HER2 是曲妥珠单抗耐药乳腺癌的主要增殖驱动因素。阐明 HER2 阳性乳腺癌中曲妥珠单抗和其他 HER2 靶向药物耐药的机制具有重要意义。

PAK5是 PAK 家族丝氨酸/苏氨酸激酶的一员，可使多种蛋白质磷酸化，从而促进乳腺癌细胞增殖和转移。此外，PAK5 还能调节上皮性卵巢癌细胞对紫杉醇的耐药性。在肝细胞癌中，PAK5 介导的β-连环蛋白磷酸化和核转位有助于调节 ABCB1 并赋予耐药表型。然而，尚不清楚 PAK5 是否参与 HER2 阳性乳腺癌中曲妥珠单抗耐药性。

高水平的 PAK5 蛋白与接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者的耐药性相关

02

为了探究 PAK5 在乳腺癌中的分子基础，研究人员采用免疫印迹分析法检测了 102 例乳腺癌标本中的 PAK5 表达水平。分析表明，乳腺癌组织中 PAK5 蛋白的表达与临床 N 分期（p = 0.0177）、转移（p = 0.0245）以及 HER2 状态呈正相关。研究人员还检测了 HER2 阳性乳腺癌细胞系（SK-BR-3、BT474、JIMT-1）中 PAK5 的表达情况。与曲妥珠单抗敏感的 SK-BR-3 和 BT474 细胞相比，内在曲妥珠单抗耐药的 JIMT-1 乳腺癌细胞中 PAK5 蛋白水平更高。研究人员通过免疫组化染色法在 58 例接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中验证了 PAK5 的表达水平，发现 PAK5 高表达的患者对曲妥珠单抗治疗耐药。此外，接受曲妥珠单抗治疗的 PAK5 高表达乳腺癌患者总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）较差。CCK8 检测显示，在 SK-BR-3 和 BT474 细胞中过表达 PAK5 会降低对曲妥珠单抗和拉帕替尼介导的生长抑制的敏感性。相反，在 JIMT-1 细胞中敲低 PAK5 则显著增强了曲妥珠单抗和拉帕替尼介导的生长抑制作用。这些数据表明，PAK5 表达增加可能在 HER2 靶向治疗的耐药性中发挥重要作用。

高水平的 PAK5 蛋白与接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者的耐药性相关

结论

03

总之，本研究首次建立了 PAK 家族成员与长链非编码 RNA m6A 修饰之间的联系。系统阐明了 HER2 阳性乳腺癌靶向治疗耐药中 N-HER2 积累的机制。该研究为 HER2 阳性乳腺癌的治疗开辟了潜在的治疗途径。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07657-2#Sec10

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