重磅创新药领域，变天了

最近数日，ADC药物方面的好消息接连不断。

阿斯利康/第一三共方面，4月21日，其宣布DS-8201联用帕妥珠单抗在HER2阳性的乳腺癌一线治疗中击败了 THP（紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗疗法）。这可以说是一个里程碑式的事件，将DS-8201进一步向一线治疗推进。

吉利德方面，trodelvy也出了好消息。4月21日，吉利德宣布trodelvy联合K药在一线治疗三阴性乳腺癌中大获成功，主要终点mPFS相比于化疗+PD-1对照组显著延长。这也是一个里程碑式的事件，标志着IO＋ADC疗法在实体瘤方向彻底挣脱了桎梏，进入了一线治疗阶段。

最近的一些事件总体来看，前景都是ADC的联用在向一线治疗推进，而这也是未来的总体趋势，相对低毒的ADC取代高毒的化疗，与PD-1或者其它类型的单抗联用，拿到更为广大的市场。

再从大格局去看，这意味着创新药市场的整体改变，ADC将为肿瘤治疗带来一个新的时代。

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消息面的分析

首先是DS-8201联用帕妥珠单抗的消息，帕妥珠单抗是her2单抗，2012年获得FDA批准上市，算是上一个时代大分子靶向治疗的一个探索，该药在her阳性乳腺癌方面的功绩不可磨灭，2020年，它的销售额已经达到了41.39亿美元，这主要是就是靠her2阳性乳腺癌适应症斩获的。

再说这个联用方案——THP。这里我们来看它一线治疗的真实世界数据文献。如图所示，对于一线治疗乳腺癌而言，mOS达到了58.3个月，mPFS达到了19.1个月。这大概就是此前通过三药联用——两个her2抗体加一个化疗药物用在乳腺癌身上能够达到的效果。

（图片来源：Real-World Evidence of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel Combination as a First-Line Treatment for Korean Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer）

如果说能够击败这个数据的话，那说明DS-8201联用帕妥珠单抗的数据将非常超过上述THP的mPFS。具体能超过多少呢？当然现在阿斯利康这里只是说中期结果非常好，那就是说明mPFS数据有着显著意义，有统计学意义，保守估计HR要达到0.8，mPFS可能需要达到23个月。当然，可能根本不止0.8，毕竟阿斯利康的公告中提到，这次结果具有高度（highly）差异化的统计学意义，我们甚至可以把HR往0.7往上估计。

再说trodelvy。trodelvy选择三阴性乳腺癌进行切入，目前也卖了四五年，但销售额一直处于不温不火的状态，除了TNBC市场不算大之外，最重要的原因，就是它一直处于后线治疗。trodelvy则目前还在15亿美元左右的圈子里打转转。

想卖的更多，往一线推是必须的。

它的对照组——K药＋化疗联用此前也有过三期临床，可以参考此前的数据。基线也是CPS＞10的TNBC患者。在CPS-10亚组中，化疗＋K药的mOS达到了23个月（HR=0.73），mPFS为9.7个月（HR=0.66）。

（图片来源：Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer）

根据吉利德的说法，做出了统计学的差异，那和K药＋化疗比起来，mPFS的差距至少可以在0.8左右，大概看到0.75-0.85之间。

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重要意义其一——ADC向前推进

前文中也在不断强调这件事，ADC它要走的路，必然是不断向前推进治疗线数。因为它不是PD-1，尤其对于her2 ADC来说，它能横向拓展的癌种不算多，所以纵向不断向前推进治疗线数，探索在单一癌种上的全新联用方案，是ADC拓展适应症战略的主要选择之一。

此前有过T-DM1进行过此方面的尝试，但是效果不算很好。根据T-DM1的一线治疗乳腺癌三期临床试验——MARIANNE来看，与曲妥珠单抗加紫杉烷类治疗相比，T-DM1单药治疗与T-DM1＋帕妥珠单抗联用治疗均没有显示出差异化的疗效，HR分别为0.91和0.87，该临床时间跨度为2010年到2012年，这为当时ADC药物推进至一线治疗蒙上了一层纱。

实体瘤方面的ADC来看，再往后面数，就要数到辉瑞的padcev了。padcev＋K药用于一线治疗尿路上皮癌目前已经获批，不过获批针对的是Ib/II期临床，而不是三期临床。临床结果直接看图，即便对于一线治疗来说结果也非常惊艳，而且有ADC＋化疗组的对照，cORR治疗组达到了64.5，对照组为45.2%。再看下面瀑布图，97.1%的患者实现了肿瘤的缩小。

（图片来源：Enfortumab Vedotin With or Without Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer）

基于此，FDA加速批准了K药＋padcev联合疗法用于一线治疗尿路上皮癌。当然，这个意义不止是在ADC疗法的推进上，更是在IO＋ADC的联用上。

再往后就是今天最近几天发生的“当代史”了。DS-8201终于斩获了乳腺癌的一线治疗通行证。trodelvy也获得了梦寐以求的进入TNBC一线治疗门槛的资格。

ADC的其中一个愿景——从后线向前线推进，正在从理想变成现实。

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重要意义其二——ADC＋IO

我们曾不止一次强调，PD-1类型的单抗不说未来，至少是目前肿瘤治疗的基石，K药是目前的万精油，可以用于绝大多数癌种。但ADC的癌种目前受到较多限制。但终归来说，ADC从原理上是比化疗更安全的，ADC去迭代化疗，与PD-1进行联用，将会重塑癌症治疗的格局，成为癌症治疗新的基石。

在这点上，我们曾经在诸多文章里面强调此事，例如《》，我们对PD-1单抗＋ADC的临床应用进展进行了详尽的叙述，并且预测将来以AK112为代表的双抗将会取代单抗，成为新的backbone drug。这点我们在写BioNtech的文章——《》中有过详尽的叙述，关于BioNTech收购普米斯，将PM8002作为backbone drug去发展，并且目前已经在开展与trop2 ADC的联用。

最近数日发生的事情，只是对此前叙事的一些印证。trodelvy与K药联用达到了差异化的疗效，这件事相比于padcev＋K药还是有较大区别，因为前者是三期临床，是真正的一锤定音，在最后临门一脚上验证了该疗法与化疗＋K药相比的优越性。

结语：不管是ADC治疗线数向前推进，还是IO＋ADC联用，两个趋势都是医药史诗的必然进程，大势所趋，不可阻挡，只是我们期待的是未来出现更多HR显著的结果，来进行力度更加充分的验证。

IO+ADC为肿瘤治疗带来了一个新的时代，ADC的蓬勃发展也在迭代化疗这个肿瘤治疗的传统基石，创新药目前真的在一步步做着“敢教日月换新天”的事业。

内容合作 ：阿杰 13051235100