Nat Nanotechnol | 钱鹏旭/顾宁合作报道纳米补铁剂修复造血干细胞的损伤

造血干细胞（HSC）是人体血液系统的种子细胞，负责终身维持血细胞的供应和再生。然而，在辐射、化疗药物、感染或炎症等应激状态下，HSC会退出静息期、加速分裂，导致活性氧（ROS）大量堆积【1】。这种氧化应激不仅损伤HSC的自我更新能力，还可能引发造血衰竭，严重危害健康。造血干细胞移植（HSCT）是治愈白血病等恶性血液疾病的有效手段。作为替换造血系统的疗法，移植前需用高剂量化疗/放疗清髓，由于增殖压力和微环境的影响，移植后的HSC容易发生氧化还原稳态失衡，导致功能衰退和再生能力不足【2】。因此，如何保护HSCs免受应激损伤、提升其再生效能，是提高HSCT成功率的关键。

传统抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC）和谷胱甘肽（GSH），它们虽能中和ROS，但存在代谢过快（在体内半衰期仅2-4小时，需频繁给药才能维持效果）、易氧化失活且生物利用度不足等缺陷。虽然细胞内抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）等在正常生理条件下可以有效调节细胞内氧化还原平衡，但并不足以应对应激条件下大量积累的ROS【3】。鉴于此，具有内在酶样催化活性的纳米酶已成为治疗ROS相关疾病的新途径【4】。

Ferumoxytol（商品名Feraheme®）是一种FDA批准的静脉补铁剂批准用于治疗慢性肾病患者的缺铁性贫血。作为一种纳米药物，其核心由氧化铁（Fe₃O₄/γ-Fe₂O₃）构成，外层包裹羧基葡聚糖，直径约17-31 nm，，近年来在癌症治疗、干细胞示踪及医学成像等领域有广泛研究【5-7】。例如，研究报道Ferumoxytol针对通过铁过载和芬顿反应选择性杀伤低铁转运蛋白（FPN）的急性髓系白血病（AML）细胞【5】。同时，作为氧化铁纳米颗粒，Ferumoxytol具有pH依赖的过氧化物酶和过氧化氢酶双酶活性【8】。然而，Ferumoxytol是否能有效清除应激态HSC的ROS从而促进造血再生尚不明晰，有待深入探索。

2025年4月23日，浙江大学基础医学院/良渚实验室钱鹏旭研究员团队联合南京大学顾宁教授团队在Nature Nanotechnology杂志在线发表了题为Ferumoxytol promotes hematopoietic stem cell post-injury regeneration as a reactive oxygen species scavenger的研究论文，报道了Ferumoxytol对造血干细胞的损伤修复作用及机制。Ferumoxytol在AML细胞中提升ROS杀伤肿瘤细胞；而在HSC中分解H₂O₂从而促进应激态HSC的再生。这一独特的生物效应可实现保护HSC功能和清除残留白血病细胞的“一箭双雕”作用机制。

该研究发现AML细胞溶酶体的降解能力比正常HSC更强，Ferumoxytol在AML细胞质更多定位于pH酸性的溶酶体中，并由于溶酶体的降解释放铁离子诱发芬顿反应，杀伤AML细胞。Ferumoxytol在HSC中则更多定位于pH中性的细胞质中，更容易保持完整纳米结构，发挥类过氧化氢酶（CAT）活性进而清除H₂O₂。值得注意的是，传统抗氧化剂（NAC和GSH）和其他纳米酶（MnO₂、CeO₂纳米颗粒）虽然同样能有效清除HSC的胞内ROS，但是它们对化疗药物处理的AML细胞同样也有清除ROS的作用。

对体外扩增的HSC而言，传统扩增技术导致ROS水平激增，移植后再生能力骤降。Ferumoxytol处理后的HSCs具备更强的异种移植重建能力。对于5-FU或致死剂量辐照的小鼠，Ferumoxytol注射能大幅提高生存率，增强HSC的损伤后修复。研究人员随后开展了临床前模拟研究，AML小鼠经致死剂量辐照清髓后移植HSC，Ferumoxytol治疗组移植嵌合率和小鼠生存显著提高。此外，在低表达FPN的AML小鼠模型中，Ferumoxytol治疗后AML细胞的比例显著下降且小鼠自身HSC数目明显升高，提示了AML临床治疗中的潜在应用。

综上所述，该研究利用氧化铁纳米酶在肿瘤细胞和造血干细胞中不同的类酶活性，实现了“护髓抗癌”的一药两用。同时，作为已上市的补铁剂，该研究提出的“老药新用”策略，也为Ferumoxytol提供了新的适应症。

该研究从临床需求出发，相关研究结果涵盖了HSCT临床实践的全链条，包括体外扩增HSC的移植能力增强、清髓性预处理后移植HSC的功能维持、化疗后残留AML细胞的杀伤，为后续临床试验的推进提供了概念验证，对血液肿瘤治疗领域具有深远意义。

良渚实验室副研究员王琪炜为该工作的第一作者，浙江大学基础医学院钱文畅、韩颖丽为该工作的共同第一作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室钱鹏旭研究员和南京大学顾宁教授为通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41565-025-01907-2

招聘信息：因课题开展需要，钱鹏旭课题组长期招聘特聘研究员和博士后研究人员。要求具备细胞生物学、分子生物学、纳米医学或生物信息学等相关领域研究经验，年龄原则上不超过35岁，工资待遇可根据申请人资质和能力商议。有意申请者请投递简历。

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制版人： 十一

参考文献

[1] Batsivari, A. et al. Dynamic responses of the haematopoietic stem cell niche to diverse stresses.Nat Cell Biol22, 7-17 (2020).

[2] Flach, J. et al. Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells.Nature512, 198-202 (2014).

[3] Tang, Y. et al. Conditioning therapy with N-acetyl-L-cysteine, decitabine and modified BUCY regimen for myeloid malignancies patients prior to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Am J Hematol98, 881-889 (2023).

[4] Zhang, R. et al. Designing nanozymes for in vivo applications.Nat Rev Bioeng2, 849-868 (2024).

[5] Trujillo-Alonso, V. et al. FDA-approved ferumoxytol displays anti-leukaemia efficacy against cells with low ferroportin levels.Nat Nanotechnol14, 616-622 (2019).

[6] Tarangelo, A. & Dixon, S. J. Nanomedicine: An iron age for cancer therapy.Nat Nanotechnol11, 921-922 (2016).

[7] Theruvath, A. J. et al. Tracking Stem Cell Implants in Cartilage Defects of Minipigs by Using Ferumoxytol-enhanced MRI.Radiology292, 129-137 (2019).

[8] Chen, Z. et al. Dual enzyme-like activities of iron oxide nanoparticles and their implication for diminishing cytotoxicity.ACS Nano6, 4001-4012 (2012).

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