儿童优先！治疗致命脑瘤 一CAR-T疗法获FDA突破性疗法认定

在波士顿儿童医院的病房里，小Liza正与命运顽强抗争。她不幸罹患弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG），这一凶险的儿童脑瘤隐匿于脑桥深处，棘手万分。传统放疗仅能将患者的中位生存期勉强延至 11 个月，化疗与手术在这种呈浸润性生长的肿瘤面前，更是收效甚微。

2024 年 4 月 22 日， BrainChild Bio 宣布，其旗下 B7-H3 CAR - T 细胞疗法（BCB - 276）获得 FDA 授予的突破性疗法指定，针对疾病正是 DIPG ，这个家庭终于得见希望曙光。

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DIPG：噩梦中的噩梦

弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）是儿童中最常见且最致命的中枢神经系统恶性肿瘤之一，患上疾病本就痛苦，而DIPG 更是“噩梦”的 “噩梦”。

DIPG的发病率为每10万人中1.78例，在美国，每年大约有 300 名儿童被诊断出患有 DIPG，且大多数患者年龄集中在 5 至 10 岁之间。从诊断之时起，患儿的中位生存期仅约 11 个月，5 年生存率更是低至不到 1%，属于罕见高致死率恶疾。

它的可怕之处在于其独特的生长部位和特性。它起源于脑干的桥脑区域，这里是人体的 “生命中枢”，控制着呼吸、心跳等多项 vital 生命体征。肿瘤细胞如同树根般向脑桥组织间隙、淋巴管和血管浸润生长，形成 “无边界” 的侵袭性病灶，与正常神经细胞紧密交织在一起，即使借助显微镜也难以区分肿瘤与正常脑组织，这种手术的难度就好比，在复杂的织锦中试图剔除每一根毫无预兆而出现损毁的丝线，并且不破坏周围图案——几乎不可能。

更让治疗束手无策的是，约 80% 的DIPG 患儿携带 H3K27M 组蛋白突变，这种突变通过表观遗传调控机制，抑制肿瘤细胞凋亡并促进其增殖，形成一个“自我保护的恶性生态系统”。另外，ACVR1、TP53 等基因突变进一步加速了肿瘤的侵袭性，导致患者预后极差。

大多数患儿，会因为肿瘤侵犯控制面部表情和眼球运动的颅神经（如面神经、动眼神经）或压迫脊髓传导束，而出现颅神经麻痹（面部不对称、复视、吞咽困难等症状）或长束征（肢体无力、反射亢进等）；若侵犯小脑，患者则表现为共济失调、辨距障碍，行走时如醉酒般摇晃。

这些症状通常在一个月内迅速恶化，最终导致呼吸衰竭或多器官功能障碍，如同缓慢收紧的绞索却无法停止，逐渐剥夺患者的生存质量，直至死亡。

传统的放疗是目前的标准治疗手段，但也只能作为姑息治疗，短暂地缓解症状，无法根治。

而会出现这种情况的原因还在于人体自身的血脑屏障（BBB）天然防御机制。

这一由连续内皮细胞、基膜和星形胶质细胞脚板构成的 “三重防线”，能阻止 98% 的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑内。传统化疗药物如替莫唑胺，即使通过静脉注射，也难以在脑内达到有效浓度；而 CAR-T 细胞通过静脉给药时，也仅有不足 0.1% 能突破血脑屏障。这种“药物进不去，免疫细胞打不着”的困境，使得 DIPG 成为名副其实的 “不治之症”，无数科研人员为之绞尽脑汁。

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BCB-276：突破重围的 “精准导弹”

从医学历史长河来看，CAR-T 疗法的诞生无疑是免疫治疗领域的一座里程碑。它打破了传统放化疗 “不分敌我” 的局限，实现了对肿瘤细胞的选择性攻击。此前，CAR-T 疗法已在血液系统肿瘤如白血病的治疗中大放异彩，为无数患者带来了生的希望。而如今，这一技术正逐步向实体肿瘤领域拓展，DIPG 则成为了其中亟待攻克的堡垒之一。

CAR-T 疗法的关键创新在于，它从患者体内提取 T 细胞，在体外对其进行基因改造，使其表面表达一种名为嵌合抗原受体（CAR）的特殊蛋白质。这种 CAR 蛋白如同定制的 “导弹头”，能精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原，使改造后的 T 细胞一旦被回输到患者体内，就能迅速、准确地定位并杀伤肿瘤细胞——因此选择的靶点异常重要，越独特，越只有某一种疾病才有，CAR的精度就越高。

而 BCB-276 选择靶向的抗原 B7-H3（CD276），就是在 DIPG 细胞表面高表达，同时在正常脑组织中几乎不表达。

因而 BCB-276 能够精准识别并攻击癌细胞，避免对正常组织的误伤。与 DIPG 表达的其他靶点（如 GD2）相比，B7-H3 在 DIPG 中的表达率高达 80%，且在肿瘤微环境中稳定存在，为 CAR-T 细胞提供了持续的攻击目标。

传统的 CAR-T 疗法通过静脉注射，与药物面临着相似的问题，T 细胞很难突破这道屏障，即使少量进入，也会因肿瘤微环境的抑制而失去活性。

为了绕过血脑屏障，BCB-276 采用脑室内注射（ICV）的创新式给药方式。通过植入脑室内的导管，CAR-T 细胞可直接进入脑脊液循环，与肿瘤细胞近距离接触。

这种方法不仅将药物浓度提高至静脉给药的数千倍，还避免了全身毒性反应。在 Phase 1 试验中，有患者接受了高达 81 次的重复注射，累计剂量达 3×10⁹个细胞，且未出现严重的系统性副作用，在一定程度上证明了该疗法的安全性。

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改写生存曲线

FDA 此次授予 BCB - 276 突破性疗法认定（BTD）的核心依据，是基于其 Phase 1 临床研究（BrainChild-03）中展现的生存获益、安全性特征及机制创新三大维度的突破性数据。

该实验共入组 23 名患者，其中 21 名接受了 BCB - 276 的重复给药。

首先，它帮助患儿生存首次实现了从 “月” 到 “年” 的跨越：传统放疗仅能将 DIPG 患者的中位 OS 延长至 11 个月，而 BCB-276 治疗组的中位 OS 从诊断时的 19.8 个月，较历史数据提升近 80%。

在实验中，3 名患者存活超过 44 个月，其中 1 例接受 81 次注射后存活 52 个月，且仍在持续缓解中。

这一结果打破了 DIPG “9 个月生存期” 的传统认知，部分患者甚至接近临床治愈；9 名在疾病进展前接受治疗的患者，中位 OS 达 19.5 个月，其中 2 例存活超过 3 年，这提示早期干预可能更有效；12 名进展后接受治疗的患者，中位 OS 为 20.1 个月，显著优于历史数据中进展后患者的 3 个月生存期。

所有治疗患者的1 年生存率为 71%，2 年生存率为 38%，而历史数据中 DIPG 的2 年生存率不足 5%。这一曲线的陡峭上升，意味着 BCB-276 的疗效惊人。

在安全性上，主要出现的副作用包括：头痛（81%）、疲劳（62%）、发热（57%），多为 1-2 级，未出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性；仅 1 例患者出现肿瘤内出血（可能与疾病进展相关），未影响治疗方案的推进。

并且，研究人员采用了剂量递增方案，逐步确定最大耐受剂量（MTD）。最终，DR4 方案（每次输注 10×10⁷个细胞）被确定为安全有效的剂量。

就 BCB - 276 展现出的临床数据来说，它契合了FDA 的审批标准： “显著优于现有疗法” “未满足医疗需求” 以及疗法的创新性。因而获得认证。

当然， Phase 1 的数据令人鼓舞，但仍有局限（单中心试验、样本量较小、耐药性风险）。

写在文末

BrainChild Bio 正推进 BCB - 276 进程，计划于2025年第四季度开始单一关键性2期试验。

尽管挑战存在，但 BCB-276 的突破性进展仍为这些曾经被判 “死刑” 的孩子们展现出了 “新生” 的可能性。我们有理由相信，更多的儿童将摆脱 DIPG 的阴影，迎来健康的明天。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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来源/ 部分信息整理自网络编辑/ RainForest出品/ 云上细胞团队