我国首个基因替代疗法药物上市堪比闯关，有人摸石头过河，有人突破卡脖子问题

这是一款众多患者与家庭翘首以盼的新药上市。

近日，国家药品监督管理局宣布批准信念医药集团全资子公司上海信致医药科技有限公司申报的波哌达可基注射液（商品名：信玖凝）上市，用于治疗中重度血友病B成年患者。这是国内首个获批的血友病B基因治疗药物。

针对血友病B，全球首款基因治疗药物是Hemgenix。2022年，该产品在美国获得FDA批准上市，一度引发全球关注，却因高达350万美元的定价成为大多数家庭的奢望。此次“信玖凝”获批上市，社交平台上的反馈颇为热闹，有人好奇药品的价格，但对更多患者家庭而言，兑现的是终于“有药可治”的期待。

作为国内基因治疗产业化“破冰”之作，“信玖凝”的上市不仅填补了空白，也成为制度改革与产业协同的一次集中检验。该产品自进入临床试验起，国家药监局药品审评核查长三角分中心与上海市药监局就组建专门服务团队，贯穿检验、审评、核查、生产许可等注册上市全环节持续跟踪辅导，让企业少走弯路，加快药品注册上市进程。

“中国原创新药的春天就要来了！”在近期举行的2025张江生命科学国际创新峰会上，有专家如此判断。创新药研发是一个不断“闯关”的过程，而从“信玖凝”的通关经验中，我们看到的不只是个案的成功，更是审评审批机制、制度供给和产业生态相互作用、共同推进的过程。

切入

24岁的徐清是一名血友病患者。记者和他相识是在一个足球群里。他喜欢足球，房间里贴满了支持球队的海报，但他从来没有踢过球。

从很小的时候开始，徐清就知道自己“不能摔跤”。别的孩子跑跑跳跳，玩闹嬉戏，他却常年戴着护膝，甚至穿着特制的“防护裤”去上学。即便如此小心翼翼，磕碰仍是难免，身上经常青一块紫一块，有时候膝盖、脚踝的关节疼痛会让他整夜睡不着觉，还曾因贪吃引发消化道出血住过院。

从十多岁开始，他开始接受规范预防治疗，基本上每周至少要打3次凝血因子，一年下来得打100多针，才能保证他有一个相对正常的生活。但这个注射量还不包括突发性的出血，如果运动量增大，或是磕碰出血，他还需要打更多的凝血因子。时间久了，他已经可以在家自我注射，手背上有明显的打针留下的伤疤。

此前，徐清加入了一项非因子的临床研究，使用这项疗法后，他的症状有所减轻，不用每周多次打针，而是变成每两个月左右进行一次皮下注射。但他仍对更多创新疗法抱有期待。他跟记者说起，曾看到有论文提到基因治疗的方法，一位重度血友病B患者在接受治疗后“几乎痊愈”，还进行了全膝关节置换手术。前几年，国外血友病基因疗法上市时，徐清一度很兴奋，但很快陷入沮丧，“实在太贵了”。

相比大部分血友病患者，徐清已经足够幸运。他的家庭经济状况尚可，可以支撑得起日常治疗开销，还能通过医生评估，接受创新治疗。但更多患者面临的是“无药可医”的局面。一组被广泛提及的数字是，全球共有7000多种罕见病，存在治疗方案的不到5%。其中有60%的罕见病在儿童期开始发病。数据显示，在中国第一批罕见病目录包括的121种疾病中，仅有60%“有药可治”。目前，国内多数罕见病存在治疗空白。对于儿童、疾病进展不可逆的患者，治疗需求则更加迫切。

“有的患者家属直接跑到公司来，抱着试一试的希望，哭着请求我们加快研发。”一家相关医药企业负责人对这些患者家属记忆犹新，“家属说，哪怕我们产品还未上市，他们也愿意承担风险。”

近年来，随着一系列药审改革，罕见病领域成为创新药研发的重要突破口。然而，对于这些前沿产品，国内外尚无成熟的评审体系，既缺乏技术指导原则，又缺少可参考的案例路径。在药品研发和审批过程中，企业难免有疑问，相关部门也不一定有现成的答案。这是当前创新药面临的主要挑战。

闯关

“我们的每一步，都是在‘摸着石头过河’。”信念医药集团注册事务部负责人邵文琦这样说。

她和记者解释企业在研发和审批过程中的难点。一方面，缺少相关监管法规和指导原则可供参考。例如临床路径怎么设计？适应证人群怎么选择？不能简单地按照国外已上市品种的设计，还要结合国内临床应用的实际情况。另一方面，那时候企业仍处于较早期的发展阶段，研发、生产和注册团队经验不足，基于产品特殊性，面临如何高效且合规地开展研究工作的难题。

类似的困惑，长三角不少创新药企业都遇到过。长三角是国内生物医药产业发展的高地，也是创新药品的重要研发和生产基地。近年来，长三角区域药品注册数量占全国的近25%，其中创新药注册数量占全国的近50%。2024年，国内共有40款国产1类新药获批上市，其中有24款来自长三角地区。不过，正因为“跑得快”，很多企业的诉求很新，某种程度上，也在“倒逼”审批流程的优化。

2020年，国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心（以下简称“药品长三角分中心”）在上海挂牌成立，旨在通过资料审核、现场评审以及大量受理前沟通等药品评审事项的就近解决，来缩短创新药研发周期，降低研发成本，加快长三角生物医药行业的创新步伐。药品长三角分中心成立后，开展了多项产业深度调研，积极开展优先审评品种的监管科学研究，助力企业解决“卡脖子”难题。

对企业来说，“最直接的好处肯定是更方便了。以前想面对面咨询都要去北京，现在在家门口就能完成”。

对于经上海药监局推荐纳入药审中心的重点项目清单的在研品种，药品长三角分中心指定了专人与相关企业团队建立“一对一”联系机制，确保所有材料准确无误。企业的感受，“像提前请到了出题老师来讲题”。像是同样被纳入重点清单的“信玖凝”，通过去年7月与分中心形审老师的充分沟通，该品种的上市许可申请实现了一次性受理，加快了该品种的受理进程。

更重要的是，在关键流程节点上，药品长三角分中心还主动帮助企业权衡不同申报路径的风险与利弊。比如注册检验时间安排问题——是提前送样、先检后报，还是报批同时启动检验？分中心的形审老师不仅详细介绍了两种路径的利弊，还结合企业当前品种研发进展给出了选择建议，帮助企业少走弯路，规避风险。

对于“信玖凝”来说，该品种属于罕见病药物，生产规模小，研究样品紧缺，企业一度担心无法满足标准的注册送检批量的需求。药品长三角分中心帮助企业梳理了合适的沟通交流会议申请路径，并指导资料准备方向。最终，仅通过一轮沟通交流会议，企业就与药审中心就注册检验的送检批次和送检量达成了一致，合理减免送检批次与数量，避免了资源浪费，也为后续同类产品申报提供了参考经验。

渠道

创新药研发不易。在业内，曾有“十年十个亿”的说法，形容的是创新药的研发难度大，周期漫长且成本高昂。事实上，一款创新药物从发现到最终的上市，其中要经历药物发现、临床前研究、新药临床试验申报、临床研究、新药上市申请等一系列环节，每一步都存在未知探索和科学的不确定性。

正因如此，无论是药学、药理毒理还是临床，充分的监管沟通尤为重要。特别是像基因治疗、酶替代疗法等前沿领域，面对标准尚不完善、路径史无前例的现实，制度前移和沟通提效正在成为支撑审批加速、保障审评科学性的支柱。近年来，随着国内创新药研发活跃度攀升，国家药监部门不断深化审评审批改革，从“事后补正”走向“前置协同”。这本质上是一个持续畅通监管部门与企业间沟通渠道的过程。

北海康成药政事务高级副总裁张苒对这样的转变感触颇深。她已在行业内工作了30年，以前沟通更多依赖“熟人推荐”，“比如我跟哪个老师关系好，私下里问问他，然后指导我们去做”。现在“我们只要准备好材料，通过正式窗口就能跟对口部门交流，不需要去私下‘打听’‘碰运气’”。

药品长三角分中心主任范乙介绍，近几年，“沟通交流”和“一般性技术问题咨询”等咨询通道日趋完善，但企业在研发申报中还有进一步的咨询需求，比如对创新药而言，企业在研发早期需要药品审评机构的指导，但此时又未能积累到足够提交沟通交流申请的数据，就需要有相对直接、便利、快速的途径进行咨询。2023年，药品长三角分中心开始开展“面对面咨询”，进一步加强研审联动，靠前服务推动企业研发进程。

药品长三角分中心的工作人员开玩笑说：“信念医药的咨询次数是最多的。”邵文琦还记得，刚启动项目那会儿，为了约上一次面对面咨询的窗口，他们得提前守在系统前“抢号”。“面对面咨询每周四开放，但你得提前一周预约，一共只有20个号。我们一般都是提前把资料和问题准备好，然后等到周一早上一放号，就赶紧去提交。”

彼时，正值“信玖凝”提交上市申请前的关键时刻。从注册检验的送样策略、到支持上市申报的稳定性研究批次选择、相容性研发方案设计的确认、工艺验证批排产安排的讨论等，每一个问题的沟通咨询和确认，都是监管机构给予企业在研发过程中的定心丸，帮助企业在创新药物研发的路上走得更快更稳。

去年10月，国家药监局药审中心、药品长三角分中心、药品大湾区分中心联合发布通知表示，经请示国家药监局同意，2024年11月1日起，对创新药以及经沟通交流确认可纳入优先审评审批程序和附条件批准程序的品种上市许可申请提供受理靠前服务。

该项服务实际上是一次重大的制度前移尝试。以往药品上市申请一旦提交，审评人员才开始介入，但该尝试却通过“提前介入”打破常规：在正式受理前，审评人员便与企业展开深度沟通，帮助提前审查材料格式、行政合规性、申报逻辑等，确保“一次性交卷”。“以前是等材料交上来后才发现问题，现在是在提交前就一起把错改了。”药品长三角分中心相关负责人如此形容这一转变。

北海康成制药有限公司是长三角第一家申请靠前受理服务的企业。张苒告诉记者，在其推进罕见病药物“注射用维拉苷酶β”的上市申报过程中，这项机制成为他们成功“闯关”的关键一环。

这是一款面向戈谢病的酶替代疗法，同时也是国内首个通过生物制品分段生产检查的创新生物药。相关资料体量庞大，申报文件大小超过17G，涉及多种模块。以往在这样的申报中，哪怕是一个批号印错、一个标签盖章格式不规范，都可能导致材料被退回，耽误数周甚至数月。申请受理靠前服务后，审评人员提前与企业开展沟通，逐页核查资料、逐项标注建议，企业完成所有修改后，第2天就收到了正式受理通知，实现了近乎“零退补”的一次性交卷。

未来

对于创新药的研发，长三角正在协力“闯关”。

2023年10月起，药品长三角分中心组织“三省一市”省级药监局开展重点项目的推荐工作，经认真研究梳理，目前已形成206个重点项目品种清单并确定首批19个重点项目品种。围绕重点项目清单，药品长三角分中心按照“提前介入、一企一策、全程指导、研审联动”原则开展事前事中服务，加快创新药品上市步伐。

目前处于审批阶段的创新药产品，除北海康成的注射用维拉苷酶β外，苏州亚盛的力胜克拉片、三生国健的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液、杭州先为达生物的伊诺格鲁肽注射液，都已在上市申报的过程中。信念医药也有多个产品管线已经进入临床研究阶段或新药临床试验申报阶段。

不过，即便审批通过，也并不意味着一切顺利。尤其对于很多罕见病领域的创新药而言，由于技术复杂、开发成本高，或导致定价高昂，商业化前景尚不明朗。

例如，早在2012年，全球首款基因疗法在欧盟获批上市，但由于治疗成本高、患者少，该产品上市仅5年后就宣布退市。此前曾因高价引发关注的血友病基因疗法，基于“一针治愈”的长期收益，一度被寄予厚望，但销售情况却远低于预期。生产企业曾预计该药品2023年销售额为0.5亿—1.5亿美元，但其当年仅卖出350万美元。

同样是血友病基因治疗，目前“信玖凝”的定价暂未公布。但国外同类产品售价高达350万美元，国内即便降价，也面临医保覆盖难、患者支付力弱、医生认知低等多重挑战。《中国血友病诊治报告2023》显示，我国血友病患病率在2.73/10万—3.09/10万，其中血友病B的患者人数大约为2万。再加上年龄、支付能力等各方面限制，真正能卖出去的产品数量还是未知数。

从长远看，创新药面临的是“小众、高风险、慢回报”的商业难题，这种结构性困局，仅靠审批改革并不足以应对。但对很多初创企业来说，跑通产品从研发到上市的路径至少迈出了第一步。据相关医药行业人士透露，现实情况下，未来3到5年企业都需要靠股权融资，才能支撑基因治疗企业把产品做到下一个阶段，甚至做到上市。“这一过程是比较磨人的，但从我们的目标来讲，我们肯定希望将管线持续推进下去。只要能拿到钱，就有希望。”

换句话说，上市不是终点，而是商业验证的起点。真正的“第二关”，仍在前方。

徐清也在看向前方。采访时，记者问徐清：“如果真的能治好病，最想做的事情是什么？”他毫不迟疑地回答：“踢球。”

（应受访者要求，文中徐清为化名）

原标题：《我国首个基因替代疗法药物上市堪比闯关，有人摸石头过河，有人突破卡脖子问题》

栏目主编：陈抒怡 图片来源：均 受访者供图

来源：作者：解放日报 朱凌君