Immunity | 可溶性CTLA-4：免疫系统的“刹车”与“油门”

撰文 | Qi

免疫系统既能抵御病原体，也可能因过度激活引发自身免疫疾病或慢性炎症。为了维持平衡，免疫系统进化出了一系列检查点分子，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是最早被发现的免疫抑制受体之一。CTLA-4有两种存在形式：1）膜结合型（mCTLA-4）：位于T细胞表面，直接与抗原呈递细胞（APC）上的CD80/CD86结合，抑制T细胞激活，2）可溶性型（sCTLA-4）：由T细胞分泌，进入体液循环，远程调控免疫反应【1】。过去的研究多聚焦于mCTLA-4，尤其是它在癌症免疫治疗中的作用（如CTLA-4抗体“伊匹单抗”）【2】。然而，sCTLA-4的来源、调控机制及其在免疫平衡中的作用仍是未解之谜。

近日，来自日本大阪大学的Shimon Sakaguchi团队在Immunity杂志上发表了文章Soluble CTLA-4 regulates immune homeostasis and promotes resolution of inflammation by suppressing type 1 but allowing type 2 immunity，他们通过构建特异性缺失sCTLA-4的小鼠模型，发现sCTLA-4主要由Treg细胞分泌，能选择性抑制Th1免疫反应（促炎），但允许Th2免疫反应（抗炎），从而促进炎症消退。此外，他们还证明缺乏sCTLA-4的小鼠自发产生自身免疫反应，表现为Th1细胞过度激活和IgE抗体升高，在肿瘤微环境中，sCTLA-4会抑制抗肿瘤免疫，可能影响免疫治疗的效果。总之，这项研究不仅阐明了sCTLA-4的生物学功能，还为未来开发靶向sCTLA-4的疗法提供了理论依据。

该团队首先分析了sCTLA-4的表达模式：主要来源于胸腺和淋巴结中的Treg细胞，尤其是活化的效应Treg，且肠道和皮肤等屏障组织的Treg细胞sCTLA-4表达更高，提示可能在这些部位的免疫调控中发挥重要作用。为了研究sCTLA-4的功能，他们构建了两种基因修饰小鼠，S⁻M⁺小鼠（仅缺失sCTLA-4，但保留mCTLA-4），S⁺M⁻小鼠（仅表达sCTLA-4，但缺失mCTLA-4）。其中，S⁻M⁺小鼠随着年龄增长，自发出现轻度自身免疫症状，如Th1细胞增多、IgE升高，肺部脂肪组织中可见淋巴细胞浸润，类似自身免疫性炎症，而S⁺M⁻小鼠虽然仍会发展自身免疫病，但症状较轻，Th1反应被抑制，Th2反应增强。这表明，sCTLA-4能够抑制Th1介导的自身免疫反应，但允许Th2反应，从而调控免疫平衡。

随后，该团队在不同疾病模型中验证sCTLA-4的功能。在结肠炎模型中，Treg细胞分泌的sCTLA-4能有效抑制肠道炎症，在哮喘模型中，sCTLA-4能促进Th2反应，加重过敏性气道炎症，在伤口愈合方面，sCTLA-4通过促进M2型巨噬细胞极化，加速组织修复，而在肿瘤免疫治疗中，sCTLA-4能抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长。这些结果表明sCTLA-4在不同疾病中可能具有双重作用，既能抑制有害炎症，又可能阻碍有益的免疫反应（如抗肿瘤免疫）。

综上，这项工作首次全面解析了sCTLA-4的生物学功能，揭示了它在免疫平衡中的关键作用，基于此发现，未来的研究可以着眼于通过抑制sCTLA-4来增强抗肿瘤免疫（如联合CTLA-4抗体治疗癌症），或增强sCTLA-4的分泌来治疗自身免疫病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.004

制版人： 十一

参考文献

1. Wing, K., Onishi, Y., Prieto-Martin, P., Yamaguchi, T., Miyara, M., Fehervari, Z., Nomura, T., and Sakaguchi, S. (2008). CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function.Science322, 271–275. https:// doi.org/10.1126/science.1160062.

2. Leach, D.R., Krummel, M.F., and Allison, J.P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.Science271, 1734–1736. https://doi.org/10.1126/science.271.5256.1734.

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