上海
近日，山东大学基础医学院高成江教授团队在Cell Death and Differentiation发表题为ZNF593 regulates the cGAS-mediated innate immune response by attenuating cGAS-DNA binding的研究成果。该研究揭示了锌指蛋白ZNF593通过靶向cGAS激活过程，负向调控IFN-β信号通路，为深入理解抗病毒防御机制以及自身免疫疾病的调控提供了全新视角。
cGAS-STING信号通路是检测胞质DNA和启动天然免疫反应的关键细胞内信号通路，对防御病毒感染、识别细胞内病原体和应对细胞应激至关重要。但cGAS-STING通路的异常或过度激活会导致慢性炎症，引发系统性红斑狼疮（SLE）、Aicardi - Goutières综合征（AGS）和DNAase II缺乏症等自身免疫性疾病，因此靶向该通路有望成为维持免疫稳态的治疗策略。锌指蛋白ZNF593是C2H2锌指蛋白超家族成员，具有DNA结合、蛋白质结合、锌离子结合等多种生物学功能，其核酸结合能力提示其在天然免疫抗病毒信号传导中的潜力，但其具体的作用机制尚不清楚。
研究发现，在病毒感染后，ZNF593会从细胞核转位至细胞质。通过免疫共沉淀和体外pull-down等实验证实，ZNF593与cGAS存在直接相互作用，且在HSV-1感染后，二者的内源性结合显著增强。机制研究表明，ZNF593通过直接结合cGAS并抑制其与双链DNA的相互作用，从而阻断cGAS的激活。在功能上，ZNF593缺失可促进IRF3的核转位，增强DNA病毒触发的干扰素产生。动物实验进一步证实，ZNF593敲除显著提高了小鼠对HSV-1感染的抵抗力，并增强了抗病毒免疫反应。cGAS-STING信号通路的异常激活在系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制中起关键作用。SLE患者体内存在I型干扰素的持续性异常升高，且其水平与疾病严重程度密切相关，因此抑制I型干扰素的产生成为SLE治疗的重要策略。基于此，研究团队构建了TMPD诱导的小鼠SLE模型，并通过AAV-ZNF593实现小鼠体内ZNF593的高表达。实验结果显示，ZNF593能够有效降低SLE模型小鼠的I型干扰素水平，并对疾病进程发挥保护作用。此外，在SLE患者外周血单个核细胞中，ZNF593同样可显著抑制I型干扰素的产生。该研究揭示了cGAS的调控新机制，为深入理解抗病毒防御机制以及自身免疫疾病的调控研究提供了新的靶点。
山东大学基础医学院博士后柏雪梅为本文第一作者，山东大学高成江教授、刘冰玉教授为共同通讯作者。山东大学为第一作者单位和独立通讯作者单位。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01508-5
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
会议资讯
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
