喝酸奶真能护脑？科学家揭示性别差异的神经保护与肠道菌群调节机制

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2025年4月20日，美国休斯顿卫理公会研究所Sonia Villapol团队在Journal of Neuroinflammation发表：Probiotic treatment induces sex-dependent neuroprotection and gut microbiome shifts after traumatic brain injury，揭示了益生菌治疗在创伤性脑损伤后诱导性别依赖性的神经保护作用和肠道微生物组变化。

有研究强调了肠道菌群失调对创伤性脑损伤（TBI）结果的潜在影响。乳酸杆菌种类的丰度和多样性变化可能会影响免疫失调、神经炎症反应、焦虑和抑郁样行为，以及对TBI作出响应的神经保护机制。本研究旨在评估含有多种乳酸杆菌菌株的益生菌（PP）治疗在TBI急性期和慢性期对炎症反应的保护和预防作用。实验中，雄性和雌性小鼠接受了控制性皮层撞击（CCI）损伤或假手术处理，它们通过饮用水摄入PP混合物。在急性组中，小鼠在TBI前接受为期7周的PP或安慰剂（VH）治疗，并持续到损伤后3天（3 dpi）。在慢性组中，治疗从TBI前2周开始并延续至损伤后35天（35 dpi）。通过16S rRNA V1-V3测序分析评估粪便样本的微生物分类学特征，并测量短链脂肪酸（SCFAs）。通过免疫组织化学、原位杂交和组织学分析评估TBI后的神经炎症，同时进行行为学评估以检测感觉运动和认知功能。作者的研究结果表明，为期7周的PP干预诱导了特定的微生物变化，包括有益菌如乳酸菌科、黏乳酸杆菌和植物乳酸杆菌丰度的增加。PP治疗减少了3 dpi时的病灶体积和细胞死亡，提升了35 dpi时的SCFA水平，并在两个时间点降低了小胶质细胞的活化程度，尤其是在雄性小鼠中更为显著。此外，PP治疗改善了雄性小鼠的运动功能恢复并缓解了雌性小鼠的抑郁样行为。

图一 急性与慢性TBI模型中使用PP治疗的实验设计示意图

雄性和雌性C57BL/6小鼠被分为两组，分别在饮水中接受PP处理或给予水作为对照（VH）。第一组在创伤性脑损伤（TBI）前进行7周的预处理并在损伤后继续处理3天直至安乐死；第二组在TBI前接受2周的PP预处理，随后在受伤后继续处理5周，直至在35 dpi时安乐死。对于急性TBI组（3 dpi），小鼠被分为TBI-VH组（受伤且用水处理的小鼠）和TBI-PP组（受伤且用PP处理的小鼠）。慢性TBI组（35 dpi）则进一步细分为四组：sham-VH组（假手术对照，使用VH处理），sham-PP组（假手术并接受PP处理），TBI-VH组（受伤且用水处理的小鼠），以及TBI-PP组（受伤且用PP处理的小鼠）。所有小鼠均接受相应的标准饮食。在实验终点（3 dpi或35 dpi），小鼠通过异氟烷深度麻醉后进行心脏灌注冷磷酸盐缓冲液（PBS）及4%多聚甲醛固定，之后收集脑组织用于免疫组化分析。

图二 PP治疗对肠道微生物群多样性的影响

无论是治疗后2周还是7周，在雄性小鼠中VH组和PP组之间的α多样性均未观察到显著差异。然而，在雌性小鼠中治疗后7周时，TBI PP组与VH组之间出现明显差异，表现为Simpson指数的增加。在雌性小鼠中，PP治疗组在2周时的微生物丰富度（Chao1指数）显著高于VH组，但在7周时未检测到显著差异。PP治疗导致了β多样性的显著变化，尤其是在雌性小鼠中，治疗后2周和7周的变化尤为明显。在雄性小鼠中，VH组和PP组之间的β多样性未观察到显著差异。而在雌性小鼠中，VH组和PP组之间的β多样性存在显著差异，表明PP治疗在2周时影响了微生物群的组成。在雄性小鼠中，VH组和PP假手术组之间的β多样性存在显著差异。而在雌性小鼠中，VH组和PP假手术组之间未观察到明显差异。在雄性小鼠中，VH组和PP TBI组之间的β多样性未检测到明显差异。然而，在雌性小鼠中，VH组和PP组之间的β多样性存在显著差异。这些发现表明，PP治疗对肠道微生物组的调节具有性别和时间依赖性。

图三 PP治疗减少了病变体积和细胞死亡

PP治疗显著减少了雄性小鼠在损伤后3天（3 dpi）的病灶体积和细胞凋亡，突显了其在TBI急性期的神经保护作用。这些效应在雌性小鼠中或在慢性时间点（35 dpi）未被观察到。作者发现，与VH组相比，接受PP治疗的雄性小鼠的病灶体积显著减少。相比之下，雌性小鼠在3 dpi时未表现出显著变化。此外，VH组的雌性小鼠在3 dpi时的病灶体积比雄性小鼠更小。在35 dpi时，无论是雄性还是雌性小鼠，均未发现病灶体积的差异。TUNEL检测结果表明，与VH组相比，接受PP治疗的雄性小鼠中正在死亡的细胞数量显著减少。这些研究结果表明，PP治疗可能在TBI后以性别特异性的方式发挥神经保护作用。

图四 PP治疗对TBI后运动协调、焦虑样行为和抑郁样行为的影响

在雄性小鼠中，TBI显著缩短了VH治疗组小鼠在转棒实验中的跌落潜伏期，与假手术-VH对照组相比，在损伤后1天、3天和7天表现出运动功能缺陷，并在35天内逐渐恢复。PP治疗改善了TBI雄性小鼠的运动表现，与TBI-VH组相比，在损伤后3天和7天时差异显著。在雌性小鼠中，假手术组（PP和VH治疗）的跌落潜伏期较TBI组显著缩短，但PP治疗未显示出改善效果。在高架十字迷宫（EPM）实验中，无论是雄性还是雌性，假手术组和TBI组接受PP治疗的小鼠在开放臂停留时间上与VH组相比均无显著差异。在强迫游泳实验（FST）中，PP治疗显著减少了TBI雌性小鼠的不动时间，与TBI-VH雌性小鼠相比，表明PP治疗具有抗抑郁样效应。还观察到，VH损伤组的雌性小鼠比假手术-VH组的雌性小鼠表现出更长的不动时间。然而，这种差异在接受PP治疗的动物中未被观察到。在假手术组和TBI组中，PP治疗的雄性小鼠与VH治疗组相比，不动时间没有显著差异。

综上所述，作者的研究证明了补充PP在调节肠道微生物组、代谢特征和炎症方面的潜力，同时在小鼠TBI后提供了神经保护和行为改善的益处。这些发现突显了益生菌作为临床TBI康复治疗工具的前景，并强调了肠-脑轴相互作用及性别特异性反应的重要性。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03419-1