上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。 胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。
对于难治性胰腺癌患者，患者往往因癌细胞的全身转移而死亡；然而，导致治疗抵抗的转录组异质性在空间背景下的相关研究仍相对不足。
2025 年 4 月 23 日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授和Anirban Maitra教授团队（裴广胜、Jimin Min为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer 的研究论文。
该研究利用空间转录组技术，对来自 13 位胰腺导管腺癌（PDAC）患者的 55 份肿瘤原发灶及多器官转移灶（包括肝、肺和腹腔转移）样本进行了高分辨率空间解析，系统绘制了癌细胞的克隆结构、谱系表型及肿瘤微环境（TME）的空间图谱。
研究发现，不同患者的原发灶与其多器官转移灶之间缺乏统一的克隆进化模式，即使在同一器官内部，也可观察到多个独立克隆亚群的共存。此外，癌细胞的谱系表型与其克隆起源无严格对应性，而是显著地与其所处的肿瘤微环境相关联。
这些发现揭示了胰腺癌中高度异质的癌细胞谱系表型与肿瘤微环境之间存在密切的协同关系，凸显了肿瘤微环境在调控胰腺癌谱系表型可塑性中的关键作用。该研究首次从空间维度解析了 PDAC 转移的克隆演化与微环境互作的时空规律，为靶向肿瘤可塑性与微环境协同效应的治疗策略提供了理论依据，同时为实体瘤空间组学研究构建了新的系统分析框架。
王凌华博士为 MD 安德森癌症中心终身教职副教授，王凌华实验室致力于应用创新的生物信息学方法深入分析肿瘤中癌症细胞和肿瘤微环境细胞，以识别驱动肿瘤表型异质性和肿瘤进化的肿瘤细胞内在和微环境因素。
裴广胜博士现为王凌华实验室数据科学家，裴广胜博士毕业于天津大学，此后在王凌华进行博士后研究，并历任 Faculty associate、Research Assistant Professor、Data Scientist。
在这项最新研究中，研究团队对来自 13 名胰腺导管腺癌（PDAC）患者中收集的 55 份原发肿瘤和转移灶（肝脏、肺部和腹膜）样本进行了空间高分辨率转录组学解析，构建了谱系状态、克隆结构和肿瘤微环境（TME）的高分辨率图谱。
研究团队观察到，随着肿瘤从原发部位转移至特定器官，癌细胞谱系状态的转录组学变化明显，其中患者体内肝脏和肺部转移灶之间的差异最为显著。根据每位患者原发灶和转移灶中推断出的拷贝数变异构建的系统发育树突出了多样化的患者特异性进化轨迹和克隆扩散。
这些结果表明，每个组织中都存在多种肿瘤谱系状态，包括同一器官内同时存在的转移病灶。与组织部位无关，细胞谱系状态与特定的肿瘤微环境特征相关，例如表达转化生长因子β1（
TGFB1）的肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞 （myCAF）与侵袭性“基底样”癌细胞的空间邻近性，但与处于“经典”或“中间”状态的细胞无关。这些发现通过使用小鼠组织和患者来源的类器官进行正交和跨物种分析得到了验证。
值得注意的是，基底样癌细胞与肌成纤维细胞排列一致，与肿瘤微环境中浆细胞的排除相关，邻近细胞分析表明，CXCR4-CXCL12 信号传导是观察到的免疫排斥的基础。
总的来说，这些研究结果强调了治疗难治性胰腺癌所具有的显著转录组异质性和微环境动态变化，揭示了胰腺癌中高度异质的癌细胞谱系表型与肿瘤微环境之间存在密切的协同关系，凸显了肿瘤微环境在调控胰腺癌谱系表型可塑性中的关键作用。该研究首次从空间维度解析了 PDAC 转移的克隆演化与微环境互作的时空规律，为靶向肿瘤可塑性与微环境协同效应的治疗策略提供了理论依据，同时为实体瘤空间组学研究构建了新的系统分析框架。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08927-x
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