ALK-TKI治疗非小细胞肺癌指南（2025版）

中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 283-297. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241130-00546.

摘 要

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）对ALK融合基因阳性NSCLC患者有显著疗效。截至2024年12月31日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克共8个ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了靶向治疗药物。为规范ALK-TKI的使用，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织专家编写了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌指南（2025版）》。指南从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见，为ALK融合基因阳性NSCLC患者的规范治疗提供参考。

【关键词】肺肿瘤；间变性淋巴瘤激酶；酪氨酸激酶抑制剂；指南

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85%。随着分子检测技术和精准医学的发展，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合等肺癌驱动基因相继被发现，针对相应靶点靶向治疗药物的疗效和安全性明显优于传统化疗。ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶超家族成员。在NSCLC患者中最常见的ALK融合基因是EML4-ALK，发生率为3%～7%。已报道的EML4-ALK变体亚型有20余种，其中60%以上是变体1和变体3。不同EML4-ALK变体患者对ALK-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）的疗效是否存在差异尚无定论。为了规范ALK-TKI的使用，在《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）》基础上，参考《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024 版）》，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织专家编写了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）》。本指南从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见，为ALK融合基因阳性NSCLC患者的规范治疗提供有益借鉴。

一

指南制定方法学

本指南以“anaplastic lymphoma kinase”、“tyrosine kinase inhibitor”和“non-small cell lung cancer”作为关键词在Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer进行检索，纳入了截至2024年12月31日关于ALK-TKI在NSCLC中的Ⅰ～Ⅲ期临床研究、荟萃分析、病例报告等文献。大型随机对照临床研究和严谨的荟萃分析视为高证据级别；小型随机对照临床研究、一般质量的荟萃分析、设计良好的大型回顾性研究和病例对照研究视为稍低证据级别；非对照的单臂临床研究、病例报告和专家观点视为低证据级别。本指南推荐意见由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科、临床药理中心等科室的47位专家通过两轮电子邮件审阅后决定，由75%～100%专家达成共识视为一致推荐，若为高证据级别则为1类推荐；若为稍低证据级别则为2A类推荐；由50%～74%专家达成共识视为部分专家推荐，为2B类推荐；由＜50%专家达成共识视为专家分歧大，为3类推荐。本指南的循证医学推荐级别分类详见表1。本指南供中国的肿瘤科医师和涉及ALK融合基因阳性NSCLC患者诊疗的相关学科医师参考。

二

临床现有ALK-TKI药物情况

ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。截至2024年12月31日，被中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市的ALK-TKI有8个，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序，表2）。已经发表研究结果尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI有康太替尼、复瑞替尼、TGRX-326及SY-3505。

三

ALK融合基因检测

推荐意见 1

推荐所有病理诊断为肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者检测ALK融合基因。其他病理类型的NSCLC患者，也可尝试进行ALK融合基因检测（1类推荐）。

推荐意见 2

检测推荐使用肿瘤组织标本，包括手术切除、活检及细胞学标本，若肿瘤标本无法获得或质量不佳，血液标本、经病理评估后的细胞学标本上清液可作为替代（1类推荐）。

常见的ALK融合基因检测方法有荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry， IHC）、实时荧光定量聚合酶链反应（reverse transcription-quantitative real-time polymerase chain reaction， RT-qPCR）和二代测序（next generation sequencing，NGS）。FISH技术曾被认为是ALK融合基因检测的金标准，但由于FISH检测存在局限性，其金标准的地位受到挑战，同时结果判读可能出现不典型信号，例如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，造成假阴性，目前临床更多将其作为其他检测方法的验证技术。IHC检测与FISH检测的一致率达95%，并且具有成本低、方便快捷的优点，特别是商业化的检测试剂盒Ventana ALK （D5F3） CDx临床应用广泛，其检测结果不仅灵敏度高，同时判读简单（二元判读），但应该强调的是需要对参与判读的病理医师进行培训，减少发生结果判读的假阳性情况，对于染色结果不确定的患者可使用其他检测技术验证。IHC方法不能检出ALK融合基因变异型。RT-qPCR检测操作及结果判读简单、快捷，准确性高，但该检测方法对标本的RNA提取质量有一定要求，且无法检测未知的融合类型，存在假阴性的可能。NGS技术在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因具体位点、耐药突变及其他驱动基因变异，但由于探针设计问题也有可能存在检测结果的假阴性情况。NGS检测对象为DNA和RNA，相较于基于DNA的NGS，基于RNA的NGS不受内含子影响，可提升融合基因的检出率。推荐实验室将RT-qPCR、基于DNA和RNA的NGS技术与IHC方法同时应用，结果相互补充，以保证ALK融合基因检测结果的准确性。选择检测方法时，应综合考虑送检标本类型、标本质量、费用、耗时等因素。ALK融合基因规范化检测具体可参考《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》。

四

ALK融合基因阳性晚期NSCLC的靶向治疗

（一）一线治疗

推荐意见 3

ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）。优先推荐阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克（1类推荐；图1）。

PROFILE 1014研究和PROFILE 1029研究显示了克唑替尼的疗效优于培美曲塞联合铂类药物方案化疗。以研究的主要终点无进展生存时间（progression-free survival， PFS）为例，PROFILE 1014研究克唑替尼组的中位PFS为10.9个月（95% CI：8.3～13.9个月），培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为7.0个月（95% CI：6.8～8.2个月），两组对比的风险比（HR）为0.45（95% CI：0.35～0.60，P＜0.001）。PROFILE 1029研究克唑替尼组的中位PFS为11.1个月（95% CI：8.3～12.6个月），培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为6.8个月（95% CI：5.7～7.0个月），两组对比的HR为0.402（95% CI：0.286～0.565，P＜0.001）。在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼的疗效优于培美曲塞联合铂类药物方案化疗，塞瑞替尼组的中位PFS为16.6个月（95% CI：12.6～27.2个月），培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为8.1个月（95% CI：5.8～11.1个月），两组对比的HR为0.55（95% CI：0.42～0.73，P＜0.001）。

后续的多项研究对比了新一代ALK-TKI与克唑替尼的疗效。ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.8个月（95% CI：17.7个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为10.9个月（95% CI：9.1～12.9个月），两组对比的HR为0.43（95% CI：0.32～0.58，P＜0.000 1）。J-ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.1个月（95% CI：22.1个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为10.2个月（95% CI：8.3～12.0个月），两组对比的HR为0.37（95% CI：0.26～0.52）。ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为41.6个月（95% CI：33.1～58.9个月），克唑替尼组的中位PFS为11.1个月（95% CI：9.1～18.4个月），两组对比的HR为0.33（95% CI：0.23～0.49）。eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为31.3个月（95% CI：20.2个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为12.7个月（95% CI：9.2～16.6个月），两组对比的HR为0.50（95% CI：0.36～0.71，P＜0.001）。ALTA-1L研究布格替尼组的中位PFS为24.0个月（95% CI：18.5～43.2个月），克唑替尼组的中位PFS为11.1个月（95% CI：9.1～13.0个月），两组对比的HR为0.48（95% CI：0.35～0.66，P＜0.001）。CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到，克唑替尼组的中位PFS为9.1个月（95% CI：7.4～10.9个月），两组对比的HR为0.19（95% CI：0.13～0.27）。INSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为45.90个月（95% CI：28.32个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为14.55个月（95% CI：11.07～16.53个月），两组对比的HR为0.292（98.02%CI：0.199～0.430，P＜0.001）。依奉阿克的Ⅲ期临床研究依奉阿克组的中位PFS为24.87个月（95% CI：15.64～30.36个月），克唑替尼组的中位PFS为11.60个月（95% CI：8.28～13.73个月），两组对比的HR为0.47（95% CI：0.34～0.64，P＜0.001）。复瑞替尼的Ⅲ期临床研究复瑞替尼组的中位PFS未达到（95% CI：无法评估～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为13.93个月（95% CI：11.07～19.35个月），两组对比的HR为0.23（95% CI：0.14～0.38，P＜0.001）。阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克的临床试验结果均显示，与克唑替尼相比均具有更长的PFS（表3），因此这些药物成为一线治疗的优先选择。但值得注意的是，目前仅有阿来替尼实现了总生存时间（overall survival， OS）获益，克唑替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼均未能实现OS获益，洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克和复瑞替尼的OS数据尚不成熟。

（二）二线治疗

1.克唑替尼耐药后的治疗

推荐意见 4

克唑替尼耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和/或外周血基因检测，以明确耐药机制。若为颅外的寡进展，可以在克唑替尼治疗基础上联合局部治疗（2A类推荐），也可以更换新一代ALK-TKI治疗（1类推荐）；若为颅内进展或颅外广泛进展，建议更换新一代ALK-TKI治疗（1类推荐）。新一代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）。优先推荐塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼（图1）。

部分新一代ALK-TKI进行了克唑替尼耐药NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，包括塞瑞替尼对比培美曲塞或多西他赛的ASCEND-5研究、阿来替尼对比培美曲塞或多西他赛的ALUR研究以及布格替尼对比阿来替尼的ALTA-3研究。结果显示，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为5.4个月（95% CI：4.1～6.9个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.6个月（95% CI：1.4～2.8个月），两组对比的HR为0.49（95% CI：0.36～0.67，P＜0.001）。ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为10.9个月（95% CI：8.1～15.5个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月（95% CI：1.2～1.6个月），两组对比的HR为0.20（95% CI：0.12～0.33，P＜0.001）。ALTA-3研究布格替尼组的中位PFS为19.3个月（95% CI：15.7个月～无法评估），阿来替尼组的中位PFS为19.2个月（95% CI：12.9个月～无法评估），两组对比的HR为0.97（95% CI：0.66～1.42，P=0.867，表4）。此外，还有多项Ⅰ、Ⅱ期临床研究探索了新一代ALK-TKI对克唑替尼耐药NSCLC患者的疗效。在上述药物对克唑替尼耐药NSCLC患者的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，塞瑞替尼的客观有效率（objective response rate， ORR）为32.0%～39.1%，阿来替尼的ORR为50.6%～61%，恩沙替尼的ORR为52%，布格替尼的ORR为52%～56%，洛拉替尼的ORR为46%～79.1%，伊鲁阿克的ORR为38.1%～69.9%（表5）。虽然这些药物之间没有进行头对头比较的临床研究，但是纳入研究的患者既往均对克唑替尼耐药。这些药物均可作为克唑替尼耐药后的治疗选择。尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI康太替尼、复瑞替尼和TGRX-326 的ORR分别为33.3%、65.4%和60.0%（表5）。

2.新一代ALK-TKI耐药后的治疗

推荐意见 5

新一代ALK-TKI耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和/或外周血基因检测，以明确耐药机制（1类推荐）。若为寡进展，可在原ALK-TKI治疗基础上联合局部治疗（2A类推荐）。若为广泛进展，可考虑化疗或参加合适的临床试验（2A类推荐），后续靶向治疗目前仍在探索阶段，可在权衡利弊后个体化选择（图1）。

塞瑞替尼、阿来替尼联合贝伐珠单抗、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、复瑞替尼、TGRX-326和SY-3505均开展了包括新一代ALK-TKI耐药人群的临床试验。上述药物均显示出一定的抗肿瘤活性，塞瑞替尼的ORR为25.0%，阿来替尼联合贝伐珠单抗的ORR为8%，布格替尼的ORR为26.2%～34%，洛拉替尼的ORR为32.1%～47.6%，伊鲁阿克的ORR为54.5%，复瑞替尼的ORR为22.2%，TGRX-326的ORR为29.4%～37.8%，SY-3505Ⅰ期临床试验的ORR为38.3%，Ⅱ期临床试验的ORR为47.5%（表6）。部分ALK-TKI耐药患者的耐药原因可能包括依赖ALK信号转导通路（ALK基因扩增和激酶域突变）和不依赖ALK信号转导通路（旁路激活和组织类型转化）等。旁路激活包括MET扩增/重排、EGFR激活/突变、KRAS突变、KIT扩增/激活、IGF1R激活、NF2突变、YES1扩增、DUSP6缺失等。克唑替尼常见耐药突变为L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L等。塞瑞替尼常见耐药突变为G1202R、F1174C/L突变等，阿来替尼常见耐药突变为G1202R、I1171 N/S/T等，恩沙替尼常见耐药突变为G1269A、G1202R、E1210K等。洛拉替尼常见耐药突变以复合突变为主，包括C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等。体外实验结果显示，不同ALK-TKI对不同突变的ALK融合蛋白抑制活性不一致。因此，对于全身进展的患者，推荐在疾病进展后再次进行疾病进展部位肿瘤组织活检，以明确是否存在耐药突变。部分原ALK-TKI耐药突变可能对其他ALK-TKI敏感，例如EML4-ALK G1202R、EML4-ALK G1202del、EML4-ALK D1203N+E1210k耐药突变可能对洛拉替尼敏感；阿来替尼 EML4-ALK I1171 N/S、EML4-ALKL 1196M耐药突变可能对塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼敏感；洛拉替尼L1198F耐药突变可能对克唑替尼治疗敏感等。因此，需要根据检测结果选择合适的ALK-TKI治疗。此外，对于多种ALK-TKI耐药的患者，可考虑含铂两药或非铂单药方案化疗。

（三）脑转移患者的治疗

1.脑转移患者的一线治疗

推荐意见 6

对于基线有脑转移的患者，优先推荐新一代ALK-TKI治疗，包括阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克和依奉阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序；1类推荐）。

得益于对分子量、疏水性、氢键等的改造，新一代ALK-TKI较克唑替尼有更强的血脑屏障穿透能力和更少的P-糖蛋白相关的药物外排，颅内控制率更佳。上述ALK-TKI一线治疗Ⅲ期临床研究的亚组分析结果显示了ALK-TKI对于基线伴有脑转移患者的疗效。在基线伴有脑转移的患者亚组中，ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为25.4个月（95% CI：9.2个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为7.4个月（95% CI：6.6～9.6个月），两组对比的HR为0.37（95% CI：0.23～0.58）；J-ALEX研究阿来替尼组对比克唑替尼组的HR为0.08（95% CI：0.01～0.61）；ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为42.3个月（95% CI：27.8～60.7个月），克唑替尼组的中位PFS为9.2个月（95% CI：5.5～12.2个月），两组对比的HR为0.17（95% CI：0.09～0.33）；eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为11.8个月（95% CI：5.5个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为7.5个月（95% CI：5.5～9.3个月），两组对比的HR为0.55（95% CI：0.30～1.01，P=0.05）；ALTA-1L研究布格替尼组对比克唑替尼组的HR为0.25（95% CI：0.14～0.46）；CROWN研究洛拉替尼组的中位至颅内进展时间未达到（95% CI：无法评估～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为16.4个月（95% CI：12.7～21.9），两组对比的HR为0.06（95% CI：0.03～0.12）；INSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为26.25个月（95% CI：18.27个月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为11.01个月（95% CI：7.46～14.72个月），两组对比的HR为0.215（95% CI：0.103～0.449，P＜0.001）；依奉阿克Ⅲ期临床研究依奉阿克组的中位PFS为15.61个月（95% CI：8.34～24.90个月），克唑替尼组的中位PFS为6.47个月（95% CI：4.60～10.12个月），两组对比的HR为0.36（95% CI：0.21～0.63）。复瑞替尼Ⅲ期临床研究复瑞替尼组的中位至疾病进展时间（time to progression， TTP）未达到（95% CI：无法评估～无法评估），克唑替尼组的中位TTP为19.39个月（95% CI：13.86～无法评估），两组对比的HR为0.04（95% CI：0.01～0.14）。虽然不是专门针对脑转移患者开展的与克唑替尼头对头比较的临床研究，但对基线伴有脑转移患者的亚组分析结果显示，阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克的PFS数据均优于克唑替尼（表3）。

2.克唑替尼耐药后脑转移患者的治疗

推荐意见 7

对于克唑替尼耐药后脑转移患者，可选择的新一代TKI包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序；1类推荐）。

在基线伴有脑转移的患者亚组中，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为4.4个月（95% CI：3.5～6.2个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月（95%CI：1.2～1.6个月），两组对比的HR为0.50（95%CI：0.33～0.76）；ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为9.7个月（95% CI：6.9个月～无法评估），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月（95%CI：1.2～1.6个月），两组对比的HR为0.12（95% CI：0.05～0.27，P＜0.001）；ALTA-3研究布格替尼组对比阿来替尼组的HR为0.92（95% CI：0.57～1.49；表4）。在基线有可测量颅内病灶的患者亚组中，塞瑞替尼的颅内ORR为35%～39.1%，阿来替尼的颅内ORR为64.0%～68%，恩沙替尼的颅内ORR为70%，布格替尼的颅内ORR为67%～73%，洛拉替尼的颅内ORR为42%～93.3%，伊鲁阿克的颅内ORR为50.0%～64%，尚未获得NMPA批准上市的康太替尼和TGRX-326的颅内ORR分别为33.3%和60.0%（表5）。

五

ALK融合基因阳性NSCLC的辅助靶向治疗

推荐意见 8

对于ALK融合基因阳性的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，术后可选择阿来替尼辅助靶向治疗。

早期ALK融合基因阳性NSCLC患者的辅助治疗策略正处于积极探索阶段。ALINA研究探索了阿来替尼对比含铂化疗方案在ALK融合基因阳性的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗中的疗效，结果显示，2年无病生存率阿来替尼组为93.6%，化疗组的为63.7%，两组对比的HR为0.24（95% CI：0.13-0.43，P＜0.001）。目前恩沙替尼术后辅助靶向治疗的Ⅲ期随机对照研究（NCT05341583）正在进行中。

六

不良反应管理

推荐意见 9

推荐对所有接受ALK-TKI治疗的患者进行ALK-TKI不良反应宣教，以便能够早期识别并进行规范化管理。大部分ALK-TKI相关不良反应可通过暂停给药并进行多学科综合治疗获得有效控制，根据患者不良反应的恢复情况根据药物说明书实施剂量调整方案（1类推荐）。

ALK-TKI治疗时间长，因此不良反应管理十分重要。常见不良反应包括胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）、药物性肝损伤、高脂血症（高胆固醇血症和高甘油三酯血症）、肾损伤、水肿、周围神经病变等。心脏不良反应（QT间期延长和心动过缓等）和间质性肺病是较为少见的不良反应，但可能造成严重后果。一项针对ALK-TKI安全性的荟萃分析结果显示，塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼≥3级不良事件发生率约为70%，克唑替尼、阿来替尼和恩沙替尼≥3级不良事件发生率约为40%，伊鲁阿克≥3级不良事件发生率约为51.7%，依奉阿克≥3级不良事件发生率为55.7%。

1.恶心、呕吐：克唑替尼恶心和呕吐的发生率分别约为48%和43%，塞瑞替尼分别约为68%和61%，阿来替尼分别约为9%和49%，恩沙替尼分别约为28%和16%，布格替尼分别约为33%和20%，洛拉替尼分别约为15%和13%，伊鲁阿克分别约为18.9%和10.5%，依奉阿克分别约为70.2%和83.9%；大多数ALK-TKI相关的恶心、呕吐为1级或2级。推荐患者少食多餐，选择易消化的食品，避免进食甜、油腻食物。对于1级或2级恶心、呕吐，推荐维持原ALK-TKI给药剂量。对于≥3级的恶心、呕吐，推荐暂停使用ALK-TKI并给予5-羟色胺3受体拮抗剂治疗。当不良反应恢复至≤1级，恢复原ALK-TKI剂量或降低ALK-TKI剂量给药。

2.腹泻：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼腹泻的发生率分别约为57%、80%、10%、44%和22%，恩沙替尼腹泻的发生率＜10%，伊鲁阿克腹泻的发生率约为25.9%，依奉阿克腹泻的发生率约为90.8%。腹泻的对症治疗可使用洛哌丁胺、益生菌制剂、蒙脱石散，必要时加用可待因、抗菌药物和（或）生长抑素。1级或2级腹泻可维持ALK-TKI原给药剂量。对于≥3级的腹泻，建议暂停使用ALK-TKI。待腹泻恢复至≤1级后，根据药物说明书调整ALK-TKI给药剂量。

3.药物性肝损伤：克唑替尼谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate alanine aminotransferase， AST）升高的发生率分别约为37%和29%，塞瑞替尼分别约为60%和47%，阿来替尼分别约为27%和14%，恩沙替尼分别约为50%和38%，布格替尼均约为19%，洛拉替尼分别约为18%和14%，伊鲁阿克分别约为50.3%和60.1%，依奉阿克分别约为74.8%和69.4%。推荐治疗前、治疗开始后每个月进行1次肝功能检测。重度肝损伤的治疗可使用N-乙酰半胱氨酸；轻中度肝损伤的治疗可使用甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。若出现≥3级ALT或AST升高伴总胆红素≤2倍正常值上限（upper limits of normal，ULN），推荐暂停ALK-TKI给药。ALT、AST恢复至≤1级和总胆红素≤2×ULN后，降低ALK-TKI给药剂量。若出现≥2级ALT或AST升高伴总胆红素＞2×ULN，推荐永久停用ALK-TK。此外，对于乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性患者，建议在治疗前、治疗开始后每3个月及肝功能异常时检测乙肝病毒DNA水平，DNA水平高于正常者，同时进行抗病毒治疗。

4.高脂血症：洛拉替尼高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生率分别约为71%和64%，伊鲁阿克分别约为35.7%和33.6%，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和依奉阿克报道的数据较少。推荐ALK-TKI治疗前、治疗开始后1个月、2个月，之后每3个月进行1次血脂检测。推荐患者坚持健康饮食、在条件允许的情况下适当运动。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的治疗可使用他汀类药物，为避免药物相互作用，首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀，可联合使用依折麦布或非诺贝特加强治疗。对于4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，推荐暂停使用ALK-TKI。胆固醇或甘油三酯恢复至≤2级后，恢复ALK-TKI原剂量给药。若再次出现4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，暂停使用ALK-TKI，待胆固醇或甘油三酯恢复至≤2级后，降低ALK-TKI给药剂量。

5.肾损伤：克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克血肌酐升高发生率分别约为13%、21%、19%、2%、6%、23.8%和31.3%，阿来替尼报道的数据较少。对于轻/中度肾功能损伤者，无需调整ALK-TKI剂量。对于重度肾功能损伤者，目前缺乏相关研究，建议暂停使用ALK-TKI，尚无足够证据支持对于药物性肾损伤应用肾脏保护药物。若有肾替代治疗指征，可采用肾替代治疗。待肾功能恢复后再降低ALK-TKI剂量重新开始治疗。

6.水肿：克唑替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和依奉阿克水肿发生率分别约为29%、12%、27%、4%、55%和12.9%，塞瑞替尼、伊鲁阿克报道较少。对于轻度水肿患者，可暂不停药，使用压力袜、抬高腿部和改变生活方式（增加运动和限制钠盐的摄入）改善症状。与袢利尿剂（呋塞米）相结合可有效控制水肿。螺内酯可用于治疗呋塞米单药难治的水肿。使用利尿剂应注意其不良反应。若水肿持续存在或加重，需暂停使用ALK-TKI，并给予对症治疗，直至不良反应恢复至≤2级或基线水平后，降低ALK-TKI剂量继续用药。

7.周围神经病变：克唑替尼和洛拉替尼周围神经病变发生率分别约为15%和34%，阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克和依奉阿克报道较少。维生素B1和维生素B6以及治疗周围神经病变相关疼痛的药物（如加巴喷丁或普瑞巴林）可用于缓解外周神经症状。若发生≥3级周围神经病变，则应暂停使用ALK-TKI，待恢复至≤2级或基线水平，可尝试降低ALK-TKI剂量重新开始治疗。

8. QT间期延长和心动过缓：克唑替尼QT间期延长和心动过缓发生率分别约为13%和12%，阿来替尼分别约为3%和30%，依奉阿克分别约为32.0%和52.6%，塞瑞替尼QT间期延长发生率约为11%；布格替尼和伊鲁阿克心动过缓发生率约为5%和11.9%，QT间期延长和心动过缓在恩沙替尼和洛拉替尼报道较少。若患者出现头晕、胸闷、心悸等症状，应尽快进行心肌酶、前脑利钠肽、心电图、超声心动图等检测。对于合并使用可能造成QT间期延长药物的患者，必要时应进行心电监护。对于QTc间期≥501 ms的患者，推荐暂停使用ALK-TKI。当QTc间期恢复至基线水平或QTc间期＜481 ms后，降低ALK-TKI给药剂量。如出现尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，则永久停用ALK-TKI。若出现2级或3级心动过缓，推荐暂停使用ALK-TKI，心动过缓恢复至≤1级后，若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后恢复ALK-TKI原剂量给药；如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则降低ALK-TKI给药剂量；若出现4级心动过缓，推荐暂停使用ALK-TKI，心动过缓恢复至≤1级后，若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后降低ALK-TKI给药剂量；如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则永久停用ALK-TKI。

9.间质性肺病：间质性肺病的发生率在ALK-TKI中报道的数据较少。如新发呼吸系统症状或原有症状加重且与ALK-TKI之间存在时间关联时，应尽快进行胸部CT检查，首选高分辨率CT。间质性肺病需要与肿瘤进展、感染性肺炎、放射性肺炎等相鉴别。对于任何级别的间质性肺病，均应立即停止使用ALK-TKI。1级间质性肺病仅需密切监测；2级和3级间质性肺病可分别使用泼尼松龙0.5～1 mg/（kg·d）和1～2 mg/（kg·d）或等效剂量糖皮质激素治疗；4级间质性肺病则建议泼尼松龙500～1 000 mg/d冲击治疗3 d，后续使用1～2 mg/（kg·d）或等效剂量糖皮质激素，持续2～4周，症状体征恢复后缓慢减量。同时建议增加CT检查频率，以评估间质性肺病的恢复情况。1级或2级间质性肺病恢复后，可降低剂量重新使用ALK-TKI，3级或4级间质性肺病即使恢复后，也应永久停用ALK-TKI。

七

随诊

推荐意见 10

推荐ALK-TKI开始治疗后每个月随诊1次，随诊内容包括病史、体格检查、实验室检验（血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等），每2～3个月进行1次胸、腹部CT或MRI检查，必要时进行其他部位的影像学检查，包括脑MRI、PET/CT等。按照需要进行心电图及其他实验室检查（1类推荐）。

ALK融合是重要的肺癌驱动基因之一，ALK融合基因阳性NSCLC患者接受ALK-TKI靶向治疗后PFS通常较长，大部分患者均需要长期使用ALK-TKI。ALK-TKI种类繁多，研究进展迅速。临床实践过程中患者个体差异大，本指南引用的文献中对于ALK-TKI一线治疗和克唑替尼耐药后治疗的前瞻性研究较多，而对于新一代ALK-TKI耐药后治疗的研究较少。亟需加强对新一代ALK-TKI耐药后治疗药物的研发，以期为此类患者提供新的治疗选择。

本指南在编写过程中最大程度地纳入了最新研究进展，但由于医学在不断发展，新的治疗药物不断涌现，本指南不可避免存在不足之处，因此，在ALK融合基因阳性NSCLC患者诊疗过程中，需要根据患者的实际情况进行个体化治疗。本指南基于文献和专家的临床经验制定，不具有任何法律效应，仅供相关专业临床医师参考，其内容也会随着研究的深入和证据的积累而不断更新，临床实践中应结合具体情况综合考虑。

参考文献略。

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本文编辑 | 殷宝侠

公众号 | 苏在明

文章来源：中华肿瘤杂志

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