让癌细胞乖乖“自杀”！《自然》子刊：新型分子双向激活抗癌能力

编者按：当下，癌症是全球死亡因素的主要原因之一。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）去年发布的全球癌症负担数据显示，2022年全球新增癌症比例估计达到2000万，死亡人数约970万。传统的治疗方法如化疗和放疗虽然有效，但往往伴随着严重的副作用。与此同时，一些新兴的抗体类药物正在癌症治疗中崭露头角。

在一项发表于《科学报告》的研究中，生物技术公司ImmuVia的研究团队构建、分析了潜在抗癌分子——双特异性抗体IMV-M的有效性、安全性，该分子有望带来适用广泛的全新抗癌疗法，帮助治疗更多癌症患者。论文指出，药明康德助力研究团队，参与了该研究的体外细胞分析、动物实验等环节。

近年来，随着生物技术的进步，抗体药物逐渐成为癌症治疗的新兴工具。以单克隆抗体为例，这类药物能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原的免疫球蛋白，但需要通过携带毒性药物或激活免疫细胞发挥功能。而双特异性抗体在功能、作用方式方面有着进一步提升，它能够同时特异性结合两种不同的抗原，将肿瘤细胞与免疫细胞或其他治疗分子紧密连接起来，从而发挥协同作用。

新研究介绍的新型双特异性抗体IMV-M，能通过同时靶向肿瘤相关抗原和死亡受体 5（DR5）直接诱导肿瘤细胞凋亡。这种创新型抗体不依赖于细胞毒性药物释放发挥效应，因此能减少药物毒副作用。

根据论文介绍，MUC16是一种在多种癌症中过度表达的蛋白质，而在正常组织中几乎不表达，因此是一个理想的治疗靶点。DR5则是细胞表面的一种受体，当其被激活并聚集时可以触发细胞凋亡。

IMV-M的独特之处在于其设计巧妙地利用了MUC16的结构特点。MUC16的细胞外部分包含多个重复片段，而IMV-M中的抗MUC16部分能够同时结合这些重复片段，从而将多个IMV-M分子“拉”到一起。这种聚集进一步促使DR5在细胞表面形成簇状结构，激活凋亡信号通路，最终导致肿瘤细胞死亡。

相反，在MUC16阴性的正常细胞中，IMV-M无法形成这种聚集体，因此不会触发DR5的激活，从而避免了毒性问题。此外，IMV-M的抗DR5部分采用了低亲和力设计，进一步减了与非目标细胞的结合风险，降低了药物的毒副作用风险。

▲IMV-M的设计示意图（图片来源：参考资料[1]）

完成IMV-M的设计后，研究团队首先在多种MUC16阳性癌细胞系中测试了IMV-M的杀伤效果。结果显示，IMV-M在极低浓度（0.16 nM）下就能有效杀死癌细胞，而单独使用抗MUC16抗体或非靶向的双特异性抗体则几乎没有效果。实时监测表明，IMV-M能够在24小时内几乎完全抑制癌细胞的增殖，并在8小时内激活半胱天冬酶，启动细胞凋亡程序。

在肿瘤小鼠模型中，研究发现单次注射5 mg/kg的IMV-M就能显著抑制MUC16阳性肿瘤的生长，甚至在部分小鼠中实现肿瘤完全消退。除了强大的抗肿瘤效果外，IMV-M 的安全性也得到了充分的验证。在毒理性实验中，研究人员多次给猕猴静脉注射了20 mg/kg的 IMV-M。实验观察期内，猕猴的血液学参数和临床生化指标均未出现异常，表明 IMV-M 在体内不会引起明显的毒性反应。此外，IMV-M 在体内的半衰期约为 5~7 天，这意味着它能够在血液中保持较长时间的活性，持续发挥抗肿瘤作用。

综上而言，具有双特异性机制的IMV-M有望带来一种全新的肿瘤治疗策略。它通过独特的DR5聚集机制直接诱导肿瘤细胞凋亡，无需依赖细胞毒性载荷发挥作用，因此具有更低的毒性。同时，MUC16在多种癌症中过度表达，包括卵巢癌、胰腺癌和肺癌。因此，IMV-M可能具有广泛的潜在适用范围，让更多癌症患者从中受益。

参考资料：

[1] Goldmacher, V.S., Gershteyn, I., Chari, R. et al. A bispecific anti-MUC16/anti-death receptor 5 antibody achieves effective and tumor-selective death receptor 5-mediated tumor regression. Sci Rep 15, 9909 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-93927-0

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