Cell Metab | 神经酰胺诱导系统性代谢紊乱的新机制

撰文 | 阿童木

脂肪组织负责动态调控营养物质的分配，在维持全身代谢稳态中发挥核心作用。正常状态下，脂肪组织通过分泌激素和细胞因子，与肝脏、肌肉等协同，维持血糖、血脂稳定。肥胖时，脂肪组织过度扩张，引起炎症，干扰胰岛素信号，导致脂质、葡萄糖无法有效利用，引发高血脂、脂肪肝、高血糖等代谢疾病，形成恶性循环，危害机体健康【1】。

鞘脂酰胺（ceramides）作为一种重要的脂质信号分子，被认为在糖脂代谢稳态维持中具有关键作用。鞘脂酰胺由鞘氨醇与酰基辅酶A结合产生，主要通过从头合成途径生成，其合成的起始步骤由丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化【2】。在健康脂肪组织中，鞘脂酰胺含量较低，而在高脂饮食（HFD）、慢性炎症等代谢应激条件下，其积累显著增加，影响脂肪细胞功能并破坏全身代谢平衡。

先前研究表明，减少鞘脂酰胺合成或促进其降解可改善胰岛素敏感性、降低血脂水平，并缓解肝脏脂肪变性，显示出潜在的治疗价值【3】。尽管已知鞘脂酰胺通过抑制Akt/PKB信号通路影响葡萄糖代谢，但其对脂肪组织棕化或米色化过程的调控机制尚不明确，可能涉及更复杂的信号网络。进一步解析鞘脂酰胺对脂肪组织功能的调控机制，有望为代谢疾病的干预提供新思路。

近日，爱荷华大学Bhagirath Chaurasia等在

Cell Metabolism

Ceramide-induced FGF13 impairs systemic metabolic health

通过基因组珠阵列技术（genomic bead array），作者鉴定到Fgf13是脂肪组织中受鞘脂酰胺调控的关键基因。FGF13属于FGF超家族，具有多种亚型，但其在脂肪细胞功能及代谢疾病中的作用此前未被充分阐明。在HFD小鼠模型中，白色脂肪组织（WAT）中的Fgf13表达显著增加，而抑制鞘脂酰胺合成则降低其表达水平。实验进一步证实，鞘脂酰胺可直接诱导Fgf13表达，且肥胖患者脂肪组织中FGF13水平亦升高。冷暴露或β-激动剂处理可降低鞘脂酰胺水平并减少Fgf13表达，提示FGF13可能参与脂肪细胞的产热或代谢调控。

接下来作者探究了Fgf13 在脂肪细胞代谢中的作用，发现在3T3-L1细胞分化过程中，Fgf13的两种亚型Fgf13S和Fgf13U在分化第3天即被诱导表达，其中Fgf13S更为显著。敲低Fgf13后，细胞分化和脂质积累受到抑制。在成熟原代脂肪细胞中，降低Fgf13表达未改变分化相关基因的表达，却上调了脂质生成和产热基因（如Ucp1、Pgc1a等），表明FGF13在脂肪细胞分化和功能调控中具有重要作用。

由于完全敲除Fgf13会导致胚胎致死，研究团队利用Fgf13iδMouse模型，在成年肥胖小鼠中诱导敲除Fgf13，此操作未引发显著健康问题。虽然在普通饮食条件下，敲除Fgf13对体重和代谢参数影响有限，但HFD会诱导雄性Fgf13敲除小鼠体重下降，肝脾重量减轻，血糖和胰岛素水平改善，能量消耗增加；雌性小鼠则表现出胰岛素敏感性增强。敲除Fgf13还减少了棕色脂肪组织（BAT）的脂质积累（雌性更为明显）、皮下白色脂肪组织（sWAT）的脂肪细胞体积、内脏白色脂肪组织（eWAT）的炎症以及肝脏脂肪变性，同时上调BAT中产热基因的表达，显示Fgf13在改善肥胖相关代谢紊乱中的潜在作用。

作者还发现脂肪细胞特异性敲除Fgf13可缓解HFD诱导的体重增加、降低体脂和肝脏重量，改善胰岛素敏感性和能量消耗，同时减少BAT脂质积累和肝脂肪变性，并抑制eWAT炎症。这些效应独立于鞘脂酰胺的变化，提示Fgf13作用于鞘脂酰胺下游。

进一步在UCP1+产热脂肪细胞中敲除 Fgf13可减轻HFD诱导的体重和脂肪含量增加，降低BAT、sWAT和肝脏重量，改善葡萄糖代谢稳态和能量消耗，同时缓解肝脂肪变性和BAT脂质积累，减少脂肪组织炎症。这些效应与胰岛素水平无关。此外，敲除Fgf13提升了BAT温度及产热、β-氧化和脂解基因的表达，表明FGF13在产热脂肪细胞中直接抑制产热活性。

此外，仅在成熟WAT中诱导敲除Fgf13未改变体重或能量消耗，但在HFD喂养的肥胖小鼠中显著降低血糖，改善葡萄糖和胰岛素耐受性。高胰岛素-正糖夹闭实验表明，成熟WAT中诱导敲除Fgf13会抑制肝脏葡萄糖生成，增加白脂肪组织和肌肉的葡萄糖摄取，缓解肝脂肪变性，并减少脂肪组织炎症，表明FGF13在成熟脂肪细胞中的敲除可独立提升胰岛素敏感性和脂肪组织功能。

在普通饮食条件下，仅在脂肪细胞中过表达FGF13S即可增加脂肪比例和eWAT/sWAT重量，虽未显著影响体重或能量消耗，但在瘦小鼠中会导致血糖和胰岛素水平升高，葡萄糖和胰岛素耐受性受损，同时伴随脂肪组织炎症加剧和脂肪细胞体积增大，表明FGF13S足以独立诱发脂肪细胞功能障碍和代谢紊乱。在肥胖合并2型糖尿病患者的网膜脂肪组织中，FGF13表达增加约20倍，且与HOMA-IR和HbA1c呈正相关，提示FGF13在内脏脂肪组织中的高表达可能与血糖控制不佳及脂肪组织健康受损关系密切，此趋势在不同种族和性别的群体中一致。

RNA-seq分析显示，敲除Fgf13后，脂肪组织中线粒体生物合成和脂肪酸代谢路径被显著激活，炎症路径受到抑制，伴随线粒体基因上调和炎症减轻；而过表达Fgf13则加剧炎症反应。代谢分析和电镜观察证实，敲除Fgf13增强线粒体功能，缓解鞘脂酰胺对线粒体呼吸和CoQ9水平的抑制，同时恢复代谢适应性。此外，敲除Fgf13增加小窝相关基因（如Cavin1）的表达和小窝密度，提升胰岛素信号通路（Akt磷酸化），但这些效应独立于鞘脂酰胺，表明FGF13通过调控线粒体和小窝功能影响了脂肪细胞代谢。

综上所述，鞘脂酰胺积累会损害脂肪细胞功能，本研究鉴定到Fgf13是脂肪组织中受鞘脂酰胺调控的关键基因，其表达在肥胖时升高，并与糖尿病血糖指标相关。抑制鞘脂酰胺合成可降低FGF13水平，而FGF13的缺失或过表达分别改善或恶化能量和葡萄糖代谢稳态，且这些作用独立于鞘脂酰胺。另一方面，FGF13通过抑制线粒体功能、代谢适应性和小窝形成，影响脂肪细胞的葡萄糖利用和产热能力，显示其作为代谢疾病潜在治疗靶点的价值。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.002

制版人： 十一

参考文献

1. Virtue, S., and Vidal-Puig, A. (2010). Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the Metabolic Syndrome–an allostatic perspective. Biochim. Biophys. Acta 1801, 338–349.

2. Chaurasia, B., and Summers, S.A. (2021). Ceramides in Metabolism: Key Lipotoxic Players. Annu. Rev. Physiol. 83, 303–330.

3. Chaurasia, B., et al. (2019). Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science 365, 386–392.

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