乳标视界｜锌离子“搬运工”LIV-1会是乳腺癌的下一个靶点突破口吗？

●前言

LIV-1（ZIP6/SLC39A6）是一种与乳腺癌转移相关的锌转运蛋白，在乳腺癌中的表达与肿瘤的进展和转移相关。由于锌在细胞生长和分化等过程中扮演着关键角色，而LIV-1作为锌转运蛋白，可能在维持细胞内锌稳态中发挥作用，参与调节癌细胞的转移过程[1]。

LIV-1的发现为乳腺癌的治疗提供了一个新的靶点，针对LIV-1的药物开发可能有助于克服传统化疗相关的肿瘤特异性和全身毒性的不足，从而提高治疗效果。目前全球已有两款针对LIV-1的抗体-药物偶联物（ADC）药物进入临床研究阶段[2]，快来跟随医脉通一起探索这个创新靶点吧！

LIV-1结构和功能

LIV-1属于ZIP家族中的LZT（LIV-1亚家族的ZIP锌转运蛋白）亚家族。该蛋白含有一个潜在的金属蛋白酶基序（HEXPHEXGD），与锌离子配位直接相关。LIV-1具有6-8个跨膜结构域，并且包含一个较长的细胞外N端和一个较短的细胞外C端。此外，LIV-1序列中包含一个强PEST位点和其他潜在降解基序，这可能解释了LIV-1在细胞中表达水平较低的原因[3]。

图1、LIV-1亚家族预测结构示意图[4]

LIV-1在细胞中的表达增加了细胞对锌的摄取能力，这证实了其作为锌转运蛋白的功能。锌对细胞生长至关重要，而LIV-1作为锌内流转运蛋白，有助于维持细胞内锌稳态，对于细胞生长和预防因锌稳态失衡导致的疾病（如癌症）具有重要作用。此外，LIV-1的表达与乳腺癌的进展相关，特别是在雌激素受体（ER）阳性肿瘤中，它与肿瘤的淋巴结转移显著相关，可能是乳腺癌进展的一个关键决定因素。LIV-1在细胞内主要定位于质膜，尤其是在片状伪足区域，这与转移相关的膜型金属蛋白酶相似，表明LIV-1可能在乳腺癌的转移过程中发挥作用[3]。

LIV-1与乳腺癌[5]

研究表明，LIV-1的表达与乳腺癌的发生和发展密切相关。首先，作为ER的靶基因，其表达受雌二醇、胰岛素和IGF-1协同诱导，与ER阳性乳腺癌的良好预后相关，可作为内分泌治疗反应的标志物；其次，LIV-1还与上皮-间质转化（EMT）相关，可能通过降低E-钙粘蛋白表达来促进乳腺癌细胞的转移潜力。尽管LIV-1在乳腺癌中的具体作用机制尚不完全明确，但其作为潜在的预后标志物和治疗靶点具有重要研究价值和临床意义。

LIV-1在乳腺癌领域的相关研究

Ladiratuzumab vedotin治疗转移性三阴性乳腺癌：初步结果、关键挑战与临床潜力[6]

Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是一款靶向LIV-1的ADC药物，该ADC包含三个不同的部分：靶向LIV-1的单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和单甲基奥瑞他汀E（MMAE）有效载荷（图2）。

图2、ladiratuzumab vedotin的示意图

基于I期剂量递增试验SGNLVA-001的初步数据，Ladiratuzumab vedotin在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中展现出具有前景的抗肿瘤活性：在二线治疗耐药患者中，1.25 mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）达28%，整体TNBC人群的ORR为32%、疾病控制率（DCR）64%，中位无进展生存期（PFS）11.3周。安全性方面，主要不良事件为1-2级疲劳（59%）、恶心（51%）、周围神经病变（44%）和脱发（36%），但报告了1例治疗相关死亡及2例发热性中性粒细胞减少症。不过，该研究未强制要求LIV-1表达水平，提示其可能适用于更广泛人群。这些结果初步验证了该ADC药物的临床潜力，尤其为难治性TNBC提供了新的治疗选择。

其次，除了单药进行的相关研究以外，近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1通路增强T细胞活性，在TNBC等实体瘤治疗中取得突破性进展。目前，研究人员正积极探索ICIs与其他疗法的联合策略，其中Ib/II期SGNLVA-002试验（NCT03310957）评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合Ladiratuzumab vedotin在未经治疗的不可切除/转移性TNBC中的疗效，初步结果显示66例患者的ORR达35%，32例疾病稳定，主要不良反应为腹泻、恶心和疲劳等。

与此同时，另一项Ib/II期Morpheus-TNBC试验（NCT03424005）正在评估多种ADC与ICI的联合方案，包括Ladiratuzumab vedotin联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗等六种治疗组合，为TNBC患者提供更多潜在的治疗选择。这些研究为改善TNBC患者的临床预后开辟了新的探索方向。

国产LIV-1 ADC药物：BRY812

BRY812是一种创新的ADC，通过不可逆化学偶联平台和高度稳定的连接子，将靶向LIV-1的抗体与单甲基奥利司他汀E（MMAE）偶联。BRY812可识别肿瘤细胞表面的LIV-1，并与之结合，ADC-靶点复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞溶酶体内，释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。2023年，BRY812的临床试验申请获得NMPA受理，进入临床研究阶段[7]。

这是一项在中国进行的单臂，非随机的I期临床研究，评估注射用BRY812在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。主要目标是确定该药物的最大耐受剂量和II期推荐剂量。临床前研究显示，相比于其他同类药物，BRY812具有更稳定的循环稳定性，能在肿瘤中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性，显著减少毒素的脱落和交换，具有良好的安全性及更优的治疗窗[8]。

截至目前，全球尚无针对LIV-1靶点的药物获批上市。BRY812是目前国内首款进入临床研究阶段的LIV-1 ADC药物，也是全球继Ladiratuzumab Vedotin后第二个进入临床研究的LIV-1 ADC药物，展现出良好的治疗潜力。

图3、药物临床试验登记与信息公示平台披露的相关信息

总结与展望

LIV-1作为锌转运蛋白，在乳腺癌的发生、进展和转移中扮演重要角色，尤其在ER阳性肿瘤和TNBC中表现出显著相关性。其通过调节锌离子稳态和参与EMT等机制，成为潜在的预后标志物和治疗靶点。目前，靶向LIV-1的ADC药物如Ladiratuzumab vedotin和BRY812已在临床研究中展现出初步疗效，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，尤其是在难治性TNBC领域。

未来研究需进一步明确LIV-1的生物学功能及其在乳腺癌亚型中的差异表达，以优化靶向治疗策略。探索LIV-1 ADC与其他疗法（如ICIs）的联合应用，以及生物标志物（如LIV-1表达水平）的筛选，将有助于提高治疗精准性[6]。此外，全球范围内尚无LIV-1靶向药物获批，加速相关临床试验并解决安全性问题，有望为乳腺癌患者带来突破性进展。

参考文献：

[1]Taylor KM, Nicholson RI. The LZT proteins; the LIV-1 subfamily of zinc transporters. Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 1;1611(1-2):16-30. doi: 10.1016

/s0005-2736(03)00048-8.

[2]Corti C, et al. Future potential targets of antibody-drug conjugates in breast cancer. Breast. 2023 Jun;69:312-322. doi: 10.1016/j.breast.2023.03.007.

[3]Taylor KM, et al.Structure-function analysis of LIV-1, the breast cancer-associated protein that belongs to a new subfamily of zinc transporters. Biochem J. 2003 Oct 1;375(Pt 1):51-9. doi: 10.1042/BJ20030478.

[4]Taylor KM. The LIV-1 Subfamily of Zinc Transporters: From Origins to Present Day Discoveries. Int J Mol Sci. 2023 Jan 9;24(2):1255. doi: 10.3390/ijms24021255. PMID: 36674777; PMCID: PMC9861476.

[5]Grattan BJ, et al.Zinc and cancer: implications for LIV-1 in breast cancer. Nutrients. 2012 Jul;4(7):648-75. doi: 10.3390/nu4070648. Epub 2012 Jul 4.

[6]Rizzo A, Cusmai A, Acquafredda S, Rinaldi L, Palmiotti G. Ladiratuzumab vedotin for metastatic triple negative cancer: preliminary results, key challenges, and clinical potential. Expert Opin Investig Drugs. 2022 Jun;31(6):495-498. doi: 10.1080/13543784.2022.2042252. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35171746.

[7]https://www.bioraypharm.com/index.php?m=list&a=index&classid=21

[8]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

编辑：Winnie

审校：KIKI

排版：KIKI

执行：Uni

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