ORR达70.6%！张鹏教授团队证实新辅助靶向治疗EGFR突变NSCLC的可行性 | Nature子刊

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EGFR突变晚期NSCLC新辅助治疗新进展

撰文丨山顶上的小石头

EGFR作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变，在中国患者中的发病率达50%。目前关于三代TKI阿美替尼在新辅助治疗不可切除的III期NSCLC的有效性及安全性，仍然缺乏高质量的循证证据。

近期，同济大学附属上海市肺科医院胸外科张鹏教授团队在

Nature Communictions

图1 研究首页

研究设计

作为一项II期、单臂试验，该研究选取了56例在2021年12月14日至2023年6月15日期间，年龄在18岁以上，ECOG评分为0或1，确诊为III期无法手术切除的NSCLC患者，最终有51例患者接受了阿美替尼新辅助治疗，并形成意向治疗人群（ITT）。

图2 研究设计

所有入组患者接受了为期16周（4个周期）的阿美替尼治疗（110mg/d，口服），在治疗后第8周和第16周或手术前进行了胸部CT检查，并根据实体瘤疗效评价标准（RECIST，第1.1版）进行评估。主要终点是根据RECIST（1.1版）评估的客观缓解率（ORR），次要终点是接受根治性手术患者的主要病理学缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）率，以及所有受试者的无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和治疗相关不良反应（TRAEs）。

研究结果

1

基线特征

在ITT人群中，有22人（43.1%）存在Ex19 Del突变，27人（52.9%）存在Ex21 L858R突变。大多数受试者被归类为N2期（25/51，49.0%），分期的分布情况包括：24人（47.1%）为IIIA期，22人（43.1%）为IIIB期，5人（9.8%）为IIIC期。

图3 基线特征

2

疗效

经过中位4个周期的新辅助治疗后，主要终点ORR为70.6%（95%CI：58-84%）。疾病控制率（DCR）为100%。

在次要终点方面，有23名参与者从新辅助治疗转为根治性手术，手术成功率为45.1%（23/51）。所有接受手术的患者都实现了完全（R0）切除。在获得主要病理缓解5名患者中（MPR率：21.7%，95% CI：4%-40%），3名患者实现了病理完全缓解（pCR）（pCR率：13.0%，95% CI：2%-28%）。

图4 阿美替尼新辅助治疗的疗效评价

图5 新辅助阿美替尼治疗后所有受试者TLD放射学回归的瀑布图

图6 接受手术治疗后出现病理消退的瀑布图

3

突变亚型的分组分析

与携带Ex21 L858R突变的患者相比，携带Ex19 Del的患者N分期明显更高（N3：45.4% vs 18.5%，p=0.037），在人口统计学、放射学和肿瘤学特征，新辅助治疗周期数及根治性手术转化率上，两个亚组之间没有观察到明显差异。在接受手术的患者中，Ex19 Del组的MPR率明显高于Ex21 L858R组（44.4% vs 7.1%，p=0.034），Ex19 Del组的残留肿瘤细胞比例明显低于Ex21 L858R组（19.8% vs 63.5%，p=0.015）。

4

安全性

49名受试者（96.1%）出现了TRAE，但未观察到5级TRAE。最常见的任何等级的TRAE是疲劳，51名患者中有25人（49.0%）出现了疲劳。丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度升高（20例，39.2%）、皮疹（18例，35.3%）、低钠血症（14例，27.5%）、肌痛（12例，23.5%）、口腔炎（11例，21.6%）和血小板减少（11例，21.6%）也是常见的TRAE。5名患者（9.8%）出现了3/4级TRAE，ALT浓度升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）浓度升高、肺炎、血栓栓塞事件和缺血性脑血管病。两名参试者分别因ALT升高和皮疹而不得不停用阿美替尼。

手术相关并发症极少，一名患者术后出现支气管胸膜瘘（1/23，4.3%）。术后90天内没有发生与手术相关的死亡事件。

图7 新辅助及手术治疗相关的不良事件汇总

5

生存期分析

截至2025年1月1日，所有受试者的中位随访时间为24.0个月，中位EFS和OS均未达到。一年和两年的EFS率分别为88.2%和58.8%；一年和两年的OS率分别为98.0%和90.2%。女性患者（p=0.002）、从不吸烟者（p=0.004）和手术治疗患者（p=0.039）的生存期明显更长。携带Ex19 Del和Ex21 L858R患者的EFS无明显差异（p=0.702）。而敏感突变者的EFS明显优于不常见突变亚型（Ex18 G719X和Ex20 S768I）的参与者（p<0.001）。

在最后一次随访中，22名患者报告进展相关的事件。其中7人接受了根治性手术，3人术后出现中枢神经系统（CNS）转移（42.9%）。其余15名发生病变的患者没有接受手术。其中，14人（93.3%）出现原发性肿瘤进展，1人（6.7%）出现CNS转移，另外两例未接受手术受试者因TRAE进行了治疗方案的调整。

6

探索性分析

为了探索阿美替尼治疗期间肿瘤微环境（TME）的分子特征，研究者对基线和治疗后收集的原发肿瘤标本进行了批量RNA测序。

▌阿美替尼治疗缓解的TME重塑

与基线相比，参与调节T细胞和NK细胞增殖和活化的免疫相关基因（如IL2、LAT和KLRK1）在治疗后肿瘤中显著上调。基因组富集分析（GSEA）显示，在治疗后的应答者中，与NK细胞、淋巴细胞、白细胞和适应性免疫反应相关的通路明显富集，表明阿美替尼治疗可能导致免疫激活。

图8 出现治疗缓解的样本中治疗前后免疫基因表达差异及GSEA图

为了进一步划分治疗后应答者肿瘤的免疫生态系统，研究者在本试验的队列中采用先前研究提出的四种保守的TME亚型（耗竭型、纤维化型、免疫富集-非纤维化型和免疫富集-纤维化型）进行了具体的分层。结果表明，理论上最有利于免疫疗法的免疫富集-非纤维化亚型在基线时不存在，但在治疗后出现。值得注意的是，与基线相比，新辅助阿美替尼治疗后肿瘤中的PD-1表达明显上调，呈上升趋势。

图9 整体样本中TME亚型分类及应答样本中治疗前后PD-1与PD-L1的表达差异

▌Ex19 Del与Ex21 L858R突变之间的动态差异

与携带Ex21 L858R突变的患者相比，携带Ex19 Del突变的患者在接受阿美替尼新辅助治疗后的应答率明显更高（91% vs 59%，p=0.006）。在治疗前，二者间的肿瘤免疫浸润没有显著差异。但在治疗后样本中，Ex19 Del突变肿瘤与Ex21 L858R突变的肿瘤相比，免疫相关基因的表达更高。

相反，细胞周期相关基因（FBXO43、E2F7和SOX2）在Ex21 L858R突变的肿瘤中上调。免疫浸润分析显示，与Ex21 L858R样本相比，治疗后Ex19 Del样本的免疫细胞浸润显著增加，尤其是CD8+ T细胞、髓样树突状细胞和单核巨噬细胞。

图10 治疗后反应样本中Ex21 L858R组与Ex19 Del组之间的差异基因表达及免疫浸润差异

总结

新辅助阿美替尼治疗EGFR突变III期NSCLC的耐受性良好，毒性可控，并且能够为这些患者，尤其是Ex19 Del突变患者提供良好的肿瘤客观缓解。在TME中观察到的动态变化，特别是在实现客观反应和存在Ex19 Del突变的患者中观察到的结果，对确定靶向治疗的预测性生物标志物，并指导未来临床试验设计，均提供了有价值的见解。

参考文献：

[1]Bian D, Ji S, Liu Y, et al. Neoadjuvant Aumolertinib for unresectable stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun. 2025 Apr 2;16(1):3143.

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本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：Sheep

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