攻克肠癌有新解？南医大线粒体呼吸研究打开精准诊疗大门

【导读】RBR E3 泛素连接酶 ARIH1 已被证实可发生特异性泛素化，从而调节细胞增殖和细胞周期。然而，关于 ARIH1 如何影响癌症发展的认识还很有限。

4月26日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“The E3 Ubiquitin Ligase ARIH1 Facilitates Colorectal Cancer Progression by Promoting Oxidative Phosphorylation via the Mitochondrial Translocation of K63-Linked Ubiquitinated PHB1”，这项研究揭示，ARIH1 在结直肠癌（CRC）细胞中表达上调，并促进细胞生长和转移。临床上，ARIH1 水平升高与 CRC 预后不良相关。综上，这些发现表明 ARIH1 介导的 PHB1 的 K63 连接泛素化在维持线粒体动力学和 OXPHOS 方面发挥着作用，提示其可能作为 CRC 的诊断生物标志物和治疗靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

背景知识

01

2022 年，结直肠癌（CRC）新发病例约 190 万例，相关死亡病例约 9 万例，仍是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管出现了靶向治疗和免疫治疗等新型疗法，但晚期结直肠癌患者的预后仍不乐观。复发和转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，导致这些患者的 5 年生存率低于 20%。因此，探究结直肠癌进展和转移的基本机制，并探索有前景的生物标志物以指导临床诊断和改善治疗至关重要。

PHB1是抑制素家族的一员，在包括线粒体、细胞核和细胞膜在内的多种细胞区室中广泛分布，其定位取决于其翻译后修饰（PTMs）。值得注意的是，PHB1 的功能因其亚细胞定位的不同而多样。在线粒体中，PHB1 位于内膜，通过稳定OPA1和DRP1来调节线粒体融合与分裂。此外，PHB1 还通过调节氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的稳定性来调控 OXPHOS 活性和促进线粒体呼吸。然而，PHB1 在结直肠癌（CRC）中的分子调控机制尚未完全明了。

ARIH1 保持线粒体动力学并增强线粒体氧化磷酸化活性

02

研究人员对 ARIH1 过表达细胞和对照细胞进行了总 RNA 测序，并鉴定出差异表达基因（DEGs），以评估 ARIH1 调控结直肠癌（CRC）发展的机制。研究人员推测 ARIH1 可能通过调节线粒体功能影响结直肠癌的进展。

为了验证这一假设，研究人员首先进行了高分辨率电子显微镜检查，结果显示与对照组相比，shARIH1 组的线粒体结构更长更细，而 ARIH1-oe 细胞的线粒体结构则比对照细胞更短更宽。根据分析，与对照细胞相比，ARIH1-oe 细胞的线粒体膜电位升高，而 shARIH1 处理的细胞线粒体膜电位降低，这表明这些细胞的线粒体稳定性下降。

研究人员还通过 WB 分析了线粒体融合和分裂标志物的表达情况。在 shARIH1 转染细胞中，研究人员观察到 OPA1 发生了相反的变化，且 MFN1 和 FIS1 的表达显著降低，这表明线粒体融合和分裂的分子机制受到了损害。

此外，研究人员还对线粒体的氧化呼吸功能进行了评估。通过线粒体压力测试，研究人员发现 SW480 ARIH1-oe 细胞系的氧消耗率（OCR）有所增加。相反，ARIH1 敲低的 DLD-1 和 HCT116 细胞的 OCR 则有所下降。同样，SW480 细胞的基础呼吸、最大呼吸和 ATP 生成显著增加，而 DLD-1 和 HCT116 细胞则显著减少。在对数据进行标准化处理后，研究人员得出了相同的结论。因此，ARIH1 通过促进线粒体融合与分裂，以及促进线粒体呼吸和氧化磷酸化来维持线粒体的稳定性。

ARIH1 保持了线粒体动力学，并增强了线粒体氧化磷酸化活性

结论

03

研究人员证明了 ARIH1 过表达与结直肠癌（CRC）预后不良相关。ARIH1 通过调节线粒体融合与分裂以维持稳定性，并促进线粒体呼吸和氧化磷酸化，在促进结直肠癌进展方面发挥关键作用。本研究结果可能为结直肠癌的诊断以及结直肠癌治疗的合理药物靶点的确定提供新的见解。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

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