上海
撰文丨易
核孔复合体（NPC）是镶嵌在核膜上的大型蛋白质通道，负责调控细胞核与细胞质之间的物质交换。 NPC 由约30种不同的核孔蛋白（Nups）组成，具有八重对称的圆柱形结构。其中Y复合体（由Nup107-160等蛋白组成）是NPC的支架结构，通过Nup133介导的相邻亚基头尾连接维持整体稳定性。虽然Y复合体对NPC结构至关重要，但令人困惑的是，在小鼠胚胎干细胞中敲除Nup133并不影响细胞增殖，却会导致细胞分化障碍，这种组织特异性的表型机制尚不清楚。
近年研究发现NPC具有机械敏感性。在裂殖酵母中，高渗应激会导致NPC收缩；而在人类细胞中，分离的核膜由于张力释放会使NPC直径增大。这些现象表明核膜张力可以调节NPC构象。值得注意的是，细胞分化过程伴随着核硬度增加和细胞骨架介导的核形态改变，提示分化过程中核膜的机械环境会发生显著变化。然而，NPC结构如何响应这种机械力变化，以及支架蛋白缺陷如何导致分化特异性缺陷， 仍不清晰 。
近日，德国 法兰克福歌德大学Martin Beck和法国巴黎西岱大学Valérie Doye在Nature Cell Biology期刊上发表题为Nuclear pores safeguard the integrity of the nuclear envelope的研究论文，通过冷冻电镜技术揭示核孔复合体支架蛋白Nup133通过维持结构弹性保护核膜完整性，其缺失会导致神经元分化过程中核孔异常解体并引发核膜破裂，阐明了组织特异性发育缺陷的结构基础。
本研究采用多学科交叉的方法系统研究NPC在细胞分化中的结构变化。首先建立了小鼠胚胎干细胞（mES）向神经前体细胞的分化体系，通过检测Pax6和Oct3/4等标志物验证分化效率。在野生型细胞中，神经前体细胞的NPC直径较mES细胞显著增大15%，同时伴随核膜厚度减小和CR/NR （ 胞质环 /核环 ）向内位移。这表明分化过程中核膜张力升高驱动了NPC的被动扩张，这种结构变化可能通过增大运输通道促进分化相关因子的核质转运。
Nup133 -/- 小鼠胚胎干细胞 模型发现， Nup133 -/- 导致完全相反的表型：分化后NPC异常收缩，并出现7重或9重对称的非经典结构。分析发现，这些异常NPC中约50%完全缺失CR/NR环，其余呈现不完整的环状排列，证实Nup133对维持支架完整性的关键作用。 进一步发现， Nup133 -/- 细胞中约20%的NPC形成直径超过135 nm的核膜孔洞，其边缘残留有NPC亚基，符合 “ 过度拉伸后解体 ” 的模型。这些结构缺陷导致功能性后果：分化24小时后，突变体细胞的DNA损伤标志物γ-H2AX焦点增加3倍，核形态扁平化指数降低25%，且机械敏感因子YAP持续滞留在细胞核内。这些异常与先前报道的Nup133 -/- 细胞分化阻滞表型高度吻合。
此外， 跨物种分析显示，人巨噬细胞中也存在类似的过度拉伸NPC，其CR保持完整但IR断裂的特征与小鼠模型一致，表明这一机制在进化上具有保守性。研究还发现NPC各亚环对Nup133缺失的敏感性不同：IR（内环）结构相对耐受，而CR/NR更易受损，这可能反映了不同亚环的力学特性差异。
总而言之，本研究通过创新的原位结构生物学方法，发现Nup133-/-小鼠胚胎干细胞存在具有非典型对称性和亚基缺失的异质性NPC。在神经元分化过程中，Nup133缺陷的NPC频繁解体，导致核膜出现异常大的开口。作者提出NPC支架的弹性对核膜具有保护功能，当细胞核承受更大机械负荷时，这种保护机制的破坏将产生关键性影响。
https://doi.org/10.1038/s41556-025-01648-3
制版人： 十一
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