Nature Genetics | 不是所有突变都同等重要：在转移中，拷贝数变异才是真正的幕后推手

撰文| Qi

癌 细胞 转移是导致 癌症 患者死亡的主要原因，这一过程的分子机制至今仍未完全阐明。近年来，随着高通量测序技术的发展，科学家们能够更深入地研究肿瘤在转移过程中的基因组变化。然而，关于肿瘤转移是更依赖于突变积累还是拷贝数变异（ CNA ），学界仍存在争议。肿瘤细胞在转移过程中需要适应新的微环境，逃避免疫系统的攻击，并抵抗治疗压力。这些选择压力可能导致肿瘤基因组发生显著变化。传统观点认为，突变积累（如 TP53 、 KRAS 等驱动基因突变）是肿瘤进化的主要驱动力 ， 因为 可能增加肿瘤的免疫原性（如新抗原生成） ， 但 越来越多的证据表明拷贝数变异（ CNA ），尤其是全基因组复制（ WGD ）和染色体不稳定（ CIN ），可能在转移中扮演更关键的角色 ， 比如 帮助肿瘤逃避免疫监视【1, 2】。 总之 ，理解肿瘤转移中的基因组进化模式，对精准医疗至关重要。

近日，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Luc G. T. Morris团队在Nature Genetics杂志上发表了一篇题为Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination的文章，通过对3732名癌症患者8171个肿瘤样本的分析，探索了转移过程中突变和拷贝数变异（ CNA ）的演化模式，揭示了拷贝数变异在肿瘤转移中的核心作用，为癌症进化和治疗策略提供了新视角。

该 团队分析了 3732 名患者的 8171 个肿瘤样本（包括原发灶和转移灶），涵盖 20 种常见癌症类型（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等） ， 所有样本均采用 MSK-IMPACT 靶向测序，检测突变和拷贝数变异。通过混合效应模型（ mixed-effects models ） ， 他们发现 转移灶的肿瘤突变负荷 （ TMB ） 比原发灶高 6.4% ，但增幅较小 ， 转移灶的 基因组改变率（ FGA ） 比原发灶高 20.6% （ P < 0.001 ），增幅显著。胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌的转移灶中， CNA 增加最明显 ， 高突变 负荷肿瘤（ TMB > 7.0/mb ）在转移中突变不再显著增加。 此外，该团队发现 47.1% 的转移灶存在 WGD ，而原发灶仅 37.9% ， 28% 的患者在转移中首次出现 WGD ，尤其在结直肠癌中比例最高（ 42% ）。 这些 WGD 可能与 促进染色体不稳定 和 加速肿瘤进化 有关 。 随后，他们还分析了转移癌 免疫逃逸的 潜在 基因组机制 ， 发现 转移灶中以下改变更常见 ， 比如 与免疫抑制和转移相关 的 CDKN2A 缺失（ 11% ） ， 可 帮助肿瘤逃避免疫识别 的 HLA-I 杂合性缺失 （ LOH ） （ 15.7% ） ， 以及 抗原呈递机制（ APM ） 相关的 基因突变（ 2.4% ）如 B2M 、 TAP1/2 。

综上，这项工作证明 CNA 是转移的主要驱动力 ， 其 在转移中增加更显著 ， 此外还揭示了转移癌的 免疫逃逸模式 ， CDKN2A 缺失、 HLA-I LOH 等改变帮助肿瘤适应新微环境 ， 因此， CNA 负荷可能成为免疫治疗耐药的新标志物 。 总之， 这项研究揭示了肿瘤转移的基因组进化规律，为癌症精准治疗提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02204-3

制版人：十一

参考文献

1. Davoli , T., Uno, H., Wooten, E. C. & Elledge , S. J. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy.Science355, eaaf8399 (2017).

2. Spurr , L. F., Weichselbaum , R. R. & Pitroda, S. P. Tumor aneuploidy predicts survival following immunotherapy across multiple cancers.Nat. Genet.54, 1782 – 1785 (2022).

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