Cell Rep Med丨邓艳红/张剑威团队揭示组织蛋白酶D促进结直肠癌免疫逃逸的新机制

免疫治疗被认为是肿瘤最有前景治疗手段。 然而，在结直肠癌患者中，仅约15%具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB）特征的群体对PD-1/PD-L1抑制剂产生应答。其余85%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者对现有免疫疗法反应有限。

近日，中山大学附属第六医院邓艳红/张剑威团队 在Cell Reports Medicine发表题为Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer的研究论文 ，该研究揭示了组织蛋白酶D通过与MHC-I分子结合，促进MHC-I分子降解，导致结直肠癌发生免疫逃逸。该研究为提高结直肠癌免疫治疗疗效提供了新靶点。

研究团队 通过对MSS与MSI-HCRC组织的RNA测序分析，以及MSS CRC免疫治疗应答者与无应答者的基因表达对比，发现 组织蛋白酶D（ CTSD ） 在MSS CRC和免疫治疗无应答者中均显著高表达。 为探索CTSD在结直肠癌中发挥的作用 ， 研究团队利用临床免疫治疗队列、 动物实验 以及体外实验，结果 证实CTSD 可 通过抑制CD8 + T细胞的浸润而发挥免疫逃逸的作用 。

机制 层面 ，CTSD作为一种天冬氨酸蛋白酶，通过其催化结构域的轻链与MHC-I分子的α2结构域直接结合 ， 促进MHC-I进入溶酶体降解、减少其向细胞膜的循环回收，降低细胞表面MHC-I表达。 高表达CTSD的 肿瘤细胞 通过这种机制躲避 细胞毒性T细胞介导的杀伤， 而发生肿瘤 免疫逃逸 作用。 利用 特异性CTSD抑制剂 pepstatinA （ PepA ） 可以 上调CRC细胞表面MHC-I表达，促进MHC-I向细胞膜回收，减少其溶酶体降解。 动物实验显示 PepA 联合PD-1抑制剂可协同增加肿瘤内CD8 ⁺ T细胞浸润及激活，增强抗肿瘤免疫应答 。

综上所述 ，该研究 揭示了 CTSD可直接与MHC-I分子结合，促使MHC-I分子通过溶酶体途径降解 ，发挥免疫逃逸的新机制， 探索了靶向 CTSD提高肿瘤免疫疗效 的新策略，为 结直肠癌免疫治疗 提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102534

制版人：十一

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