我国罕见病药物临床研发的现状与思考

摘要

目的：针对我国罕见病药物临床研发现状，探讨并提出鼓励和促进我国罕见病药物研发的政策路径和方法。

方法：系统调研国内外文献以及监管机构政策、法规、指导原则等，结合审评实践提出思考和建议。

结果与结论：我国罕见病诊疗有巨大的未被满足的临床需求，但该领域药物临床研发仍然面临缺乏流行病学数据、疾病自然史研究等诸多挑战，由此，进一步完善我国《罕见病目录》、建立罕见病药物联合开发平台和数据库、开展自然史研究、关注患者体验数据在临床研发中的应用、持续完善罕见病药物研发技术标准等，将有助于鼓励和促进我国罕见病药物科学研发，并建立良好研发生态。

正文

罕见病是一大类疾病，不同国家或地区定义的“罕见病”因国情而异，没有全球统一标准。以影响人数为例，美国定义为影响人群<20万人；欧盟定义为患病率<1/2000；日本定义为影响人群<5万人。我国有研究提出，将新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病，但尚无罕见病及罕见病药物的官方定义和相关立法。罕见病种类繁多，据估计，全球有7000多种罕见病，影响着3~4亿人，经常导致慢性病、残疾和过早死亡。罕见病的诊断和治疗也存在着不确定性，影响着患者及其家庭的身心健康和家庭经济，全球罕见病人群面临着共同的挑战和未满足的医疗和社会需求。

近年来，我国对罕见病的关注度越来越高，国家出台了一系列政策，鼓励罕见病药物研发上市，《药品注册管理办法》明确了罕见病新药可申请优先审评审批程序。国家发布了《罕见病诊疗指南（2019年版）》，进一步完善罕见病诊疗体系；发布的三批《临床急需境外新药名单》中半数以上为罕见病药物，推动了国外罕见病药物的引进；先后发布了两批《罕见病目录》，已有207种罕见病收录其中。随着诸多鼓励措施的落地实施，2024年度，我国共批准上市罕见病药品55个（未包括化学药品4类），批准数量超过2023年度的29个，呈上升趋势。我国罕见病患者的药物可及性正在逐步改善，但对比欧美罕见病药物研发生态，我们仍有许多方面值得借鉴和思考。

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欧美罕见病药物研发的监管经验

1.1 罕见病药物的资格认定及鼓励政策

参考欧美的监管经验(表1)，资格认定及配套激励政策很大程度上提升了制药企业的研发动力，自2000年欧盟孤儿药法规实施至2022年底，欧盟共认定了2734个孤儿药，累计231个孤儿药认定品种获得上市许可。截至2025年5月，FDA网站已公布7000余条孤儿药认定。

对于罕见病药物的资格认定，监管机构也有一定的灵活性，FDA会综合考虑疾病或疾病状态的发病机制、病程、预后、治疗抵抗情况，以及药物的机制等审核罕见病适应症，如，FDA承认世界卫生组织（WHO）对肺动脉高压的五种分类是不同的疾病或疾病状态，利奥西呱就是以肺动脉高压五分类之一的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH, WHO group4）为适应症获得孤儿药认定。

1.2 罕见病自然史研究

自然史研究在医疗实践中广泛应用(表2)，对疾病自然史的全面深入了解是人类认识疾病的重要途径，更是对疾病进行诊断、治疗以及开展新药研发的基础。EMA和FDA均发布了相关指南提到，罕见病自然史研究数据在特定条件下可能作为外部对照开展临床研究。

1.3 监管机构与罕见病患者的沟通交流

FDA与专业组织、患者和罕见病团体等的沟通常以公开会议、科学建议、患者倾听会议（Patient-Focused Drug Development, PFDD）和患者参与计划（Patient Engagement Initiatives）等方式进行。如，2017年8月，国家肾脏基金会（NKF）举行了一场关于C3肾小球病（C3G）的外部主导PFDD会议，根据患者的反馈，延缓肾功能恶化（53%患者首选）、缓解症状是患者最期待的治疗效果，多数患者愿为显著疗效耐受中度副作用（如感染风险），监管机构有机会更加深入的了解了这部分患者人群。C3G治疗药物，补体B因子(CFB)抑制剂Iptacopan（伊普可泮）分别于2018年和2020年在EMA、FDA获得孤儿药资格认定，2022年在我国纳入突破性治疗药物；其关键III期研究以6个月时UPCR（24小时尿液采集样本）相对基线的对数转换比值为主要终点，2024 年分别在FDA和我国获得C3G适应症，弥补了治疗空白。

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我国罕见病药物研发的现状与思考

2.1 加强我国流行病学研究，持续完善《罕见病目录》

据估计，全球有7000多种罕见病，目前我国《罕见病目录》涵盖207种。持续完善《罕见病目录》，首先应从我国国情出发，结合我国临床实践、疾病流行病学情况等明确我国罕见病的定义，需关注罕见病的定义是对患病人数还是患病率的要求，是否认可常见疾病的罕见临床类型，以及流行病学数据的时效性、地域性是否能够代表我国当前的情况等。同时，参考欧美的监管经验，有些疾病，尽管患者人数超过罕见病定义的数量，但其治疗药物预期获得的收益难以补偿研发投入，也可考虑将其治疗药物纳入罕见病药物的范畴。在明确罕见病定义的前提下，完善《罕见病目录》的动态管理，有助于更多罕见病药物进入加快通道，保证有限的资源为罕见病药物研发提供最大的帮助。

2.2 建设罕见病药物联合开发平台和数据库

我国专门从事罕见病临床研究和诊疗的医生较少，诊疗标准还有待完善，且国内罕见病药物研发企业规模相对较小，研发经验较少。以政府、公益团体等为主体建立罕见病药物研发平台和数据库，有望将监管机构、企业、临床试验机构、高校、非政府组织（Non-Governmental Organizations，NGO）、患者及家属等联结起来，加速我国罕见病研发进展，如国家罕见病注册系统（NRDRS）、中国罕见病联盟、罕见病药物研发联合实验室等。

罕见病往往累及全身多个系统组织，症状复杂，病例稀少，诊疗难度大，缺少研发经验，建设罕见病药物联合开发平台和数据库，能够充分发挥各自优势、整合资源，建立科学、规范、高效的罕见病药物研发模式。专注于SMA的非营利组织Cure SMA连接全球科学家、临床医生、药企形成联合开发平台，通过提供早期研究资金，促成了Spinraza（诺西那生钠）靶向的ISS-N1序列的发现，通过临床试验数据库招募患者、开展自然史研究及患者教育项目等帮助研究顺利开展。Spinraza在2016年获得FDA批准，成为全球首个治疗SMA的药物，并于2019年4月在我国上市。

建设罕见病药物联合开发平台和数据库应采用通用的国际数据标准有利于多资源整合，科学设计的高质量注册数据库是开展后续研究的基础，有利于获取疾病信息，提高诊疗水平，开展罕见病自然史研究，助力临床试验招募等，更能为罕见病及罕见病药物的资格认定提供流行病学数据支持。但同时要关注数据共享涉及的复杂伦理问题，如，患者数据流动的隐私保护、患者对于数据用途的知情权和退出权、数据控制者和处理者的责任和义务等，欧盟的《数据保护条例》对上述问题提供了一定的参考。

2.3 开展中国患者疾病自然史研究

我国尚有很多罕见病缺乏可靠的疾病自然史研究数据，鼓励在开展药物研发之初，先对拟开发适应症开展临床调研和疾病自然史研究。2023年，CDE发布了《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》，但在我国实施自然史研究仍面临许多挑战：首先，罕见病数据库还需不断完善。利用疾病登记系统开展自然史研究，需要考虑数据的质量如何，数据库是否包含研究疾病，是否存在数据缺失或无法获取重要研究因素等等，周密设计的疾病自然史研究可以通过可靠的疾病登记系统予以有效实施，同时，良好实施的疾病自然史研究也有助于提升登记系统数据的数据质量。其次，临床研究经验还需进一步积累，尽管在ClinicalTrials数据库中登记的我国关于罕见病的临床试验数量呈快速增长的趋势，但总数仅占全球的3.2%左右。此外，疾病自然史研究没有直接的经济获益，研发动力不足。疾病自然史研究可以由药物研发企业发起，也可以由研究者或者患者组织等发起，如何调动开展罕见病自然史的研究热情需要政府和社会的共同努力，进而不断积累研究经验，使我国罕见病自然史研究持续发展。

2.4 与罕见病患者密切沟通

患者是对疾病状态和药物治疗的直接感受者和体验者，更是药物研发的服务对象，与患者群体建立长期互信的关系是保证临床研究顺利开展的前提，只有更全面的了解患者的需求，尤其是儿童罕见病患者，涉及患儿、监护人/照护者的需求，才能更加针对性的进行获益风险评估。

国内的医患关系有一定的复杂性，患者组织可以一定程度上体现患者群体的利益，是伦理保护的监督者和维护者，符合条件的患者代表可以成为伦理委员会的成员。欧美国家的患者组织在很多孤儿药的研发中发挥了重要的作用，通过与医药产业链中各利益相关方的合作，加速基础研究、临床研究及药物上市。患者组织早期参与到临床试验中有助于设计出更加合理的临床试验，包括参与制定适合患者/患儿的知情同意书、入排标准、研究终点的选择与评价等；罕见病患者对药物有很大的需求，尤其是尚无有效治疗手段的罕见病患者，其参与临床研究的意愿较强，但获取信息的途径有限，患者组织可以起到桥梁作用，通过患者组织的日常沟通和科普，患者对疾病有一定的认知，更容易沟通，依从性好，在患者招募环节，患者组织的加入也能够显著加速受试者入组，提高数据采集效率，改善数据质量等；出于患者对患者组织的信任，在临床研究过程中可能遇到的各种计划外的问题也更容易协调解决；患者组织的意见和参与可能成为监管部门的决策参考，推动注册审评审批，在上市后安全性监控方面也起到重要作用。探索建立我国与患者群体的沟通-反馈机制，搭建沟通渠道，持续倾听患者的声音，如，搭建官方患者沟通平台、在医院建立研发小组、加大对患者组织的支持和合作等，让患者/患儿参与到研究的各个环节和药物的全生命周期管理。

2.5 鼓励将患者体验数据纳入临床研究设计和结果评价

在药物研发和决策的全过程中，应将患者视为主动参与者，将其对疾病和相关治疗的经验、观点、需求和偏好等患者体验数据（PED），作为药物研发设计、实施的关键考虑要素，并纳入获益-风险评估体系，为符合患者需求的有价值的药物研发和上市提供科学证据，患者体验数据可用于支持临床结局评估（COA）(表3)。

药审中心已经启动以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作，即“关爱计划”，不同的研发阶段均可以开展体现“以患者为中心”研发理念的工作，主要包括在不同阶段如何收集符合该研发阶段需要的患者体验数据、如何将这些数据应用于药物研发过程中、以及如何实施兼顾患者体验的临床试验。

2.6 完善罕见病药物研发技术标准

截至2025年3月，药审中心累计发布17项罕见病药物研发相关技术指导原则（含征求意见稿），包括12项共性指导原则和5项具体适应症的个性技术指导原则，可更好的为罕见病药物研发提供技术指导。

由于罕见病具有发病机制不明确、病理生理特点研究不充分、临床表现异质性较大、自然病史研究不充分、患者群体数量少等特点，罕见病药物研发道阻且长。鉴于不同罕见病之间差别较大，下一步将进一步完善具体疾病的指导原则，以期更高效地助力罕见病药物研发。

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总结与展望

罕见病诊疗存在巨大的未被满足的临床需求，但由于罕见病具有发病机制不明确、病理生理特点研究不充分、临床表现异质性较大、自然病史研究不充分、患者群体数量少等特点，其临床研发难度大。欧美药品监管机构从20世纪颁布孤儿药法案开始，设立了专门的孤儿药资格认定部门，通过评定孤儿药和优先审评资格、提供研究资助、开展沟通交流活动等，较大促进了罕见病药物研发。从全球罕见病药物研发角度，尽管科学研究取得了一定进展，立法提供了监管和经济激励措施促进行业发展，但大多数罕见病仍缺乏有效治疗药物。

近年来，我国监管机构出台了多项支持罕见病药物创新研发的鼓励政策、技术标准等，但针对我国罕见病药物临床研发现状，仍有一些方面值得深思。首先，要不断加强流行病学研究，持续完善《罕见病目录》，有助于更多罕见病药物进入加快通道。此外，我国正在搭建罕见病药物研发平台和数据库，积极推动开展疾病自然史研究，鼓励与罕见病患者密切沟通并探讨将患者体验数据纳入临床研究设计和结果评价。同时，不同罕见病之间差别较大，结合我国国情制定相应研发技术指导原则，兼顾罕见病药物研发的科学性和灵活性，进一步完善罕见病药物研发技术标准，供工业界参考。

参考文献

详见《中国药学杂志》2026年4月

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